Een studie van TAK-981 toegediend met Rituximab bij volwassenen met gerecidiveerd of refractair CD20-positief non-Hodgkin-lymfoom

Inclusiecriteria:

Elke deelnemer moet aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om aan het onderzoek deel te nemen:

1. Deelnemerspopulatie:

   O. Voor fase 1 dosisescalatie: o. aNHL inclusief mantelcellymfoom en DLBCL-histologieën zoals getransformeerd DLBCL van laaggradig lymfoom (folliculair of ander), DLBCL geassocieerd met kleincellige infiltratie in het beenmerg, B-cellymfoom met intermediaire kenmerken tussen DLBCL en Burkitt-lymfoom of met intermediaire kenmerken tussen DLBCL en Hodgkin-lymfoom, FL graad 3B, en agressief B-cellymfoom niet te classificeren, die eerder rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine (hydroxydaunorubicine), vincristine, (Oncovin) en prednison (R-CHOP) (of gelijkwaardige anti-CD20 bevattende therapie) en 1 extra therapielijn in de r/r-instelling.

   O. iNHL (inclusief FL van graad 1-3A en lymfoom in de marginale zone) refractair voor rituximab of voor andere anti-CD20 monoklonale antilichamen, die ten minste 1 eerdere systemische therapie voor r/r iNHL hebben gekregen.

   O. Ongevoeligheid voor rituximab of anti-CD20 wordt gedefinieerd als het niet reageren op, of progressie tijdens, een eerder rituximab/anti-CD20-bevattend regime (monotherapie of gecombineerd met chemotherapie), of progressie binnen 6 maanden na de laatste dosis rituximab of anti-CD20. .

   Opmerking: de minimale kwalificerende dosis rituximab/anti-CD20 is 1 volledige cyclus (d.w.z. wekelijks*4 doses monotherapie of 1 volledige dosis in combinatie met chemotherapie). Voorafgaand anti-CD20-antilichaam of cytotoxische geneesmiddelen kunnen zijn toegediend als afzonderlijke middelen of als onderdeel van combinatietherapieën. Elke herhaalde kuur van hetzelfde enkelvoudige middel of combinatie wordt beschouwd als een onafhankelijk regime.

   O. Voor Fase 2, de volgende bevestigde CD20+: o. r/r DLBCL vorderde of herviel na een eerdere CAR T-celtherapie die door een gezondheidsautoriteit is goedgekeurd voor de behandeling van DLBCL (cohort A).

   O. r/r DLBCL die is gevorderd of is teruggevallen na ten minste 2 maar niet meer dan 3 eerdere lijnen van systemische therapie en die niet eerder cellulaire therapie heeft ondergaan. Ten minste één eerdere therapielijn moet een op CD20 gerichte therapie hebben omvat (cohort B).

   O. r/r FL die is gevorderd of teruggevallen na ten minste 2 maar niet meer dan 3 eerdere lijnen van systemische therapie. Ten minste 1 eerdere therapielijn moet een op CD20 gerichte therapie hebben omvat (cohort C).

2. Moet naar het oordeel van de onderzoeker als ongeschikt worden beschouwd, of autologe stamceltransplantatie (ASCT) worden geweigerd.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiescore van minder dan of gelijk aan (

4. Adequate beenmergfunctie per lokaal laboratoriumreferentiebereik bij screening als volgt:

   o Aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan (>=) 75,0*10^9/L, Graad 2 trombocytopenie (aantal bloedplaatjes >=50,0*10^9 per liter [/L]) is toegestaan ​​als het duidelijk te wijten is aan betrokkenheid van het beenmerg en er geen aanwijzingen zijn voor myelodysplastisch syndroom of hypoplastisch beenmerg, indien gevonden. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >=1,0*10^9/L. Hemoglobine >=85 gram per liter (g/L) (transfusie van rode bloedcellen [RBC] toegestaan ​​>=14 dagen voor beoordeling).

5. Adequate nier- en leverfunctie, per lokaal laboratoriumreferentiebereik bij screening als volgt:

   • Berekende creatinineklaring >=30 milliliter per minuut (ml/min) berekend met de formule van Cockcroft-Gault.
   • Kaliumwaarden >= ondergrens van normaal (LLN). Voor kalium > bovengrens van normaal (ULN) overleg met Takeda medische monitor (MM)/aangewezen persoon aanbevolen.
   • Aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase 1,5*ULN, per overleg tussen de onderzoeker en de medische monitor.
6. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >=40 procent (%); zoals gemeten door echocardiogram of multiple gated acquisitie (MUGA) scan.
7. Geschikte veneuze toegang voor veilige medicijntoediening en de studie-vereiste PK en farmacodynamische bemonstering.
8. Minstens 1 tweedimensionaal meetbare laesie hebben volgens Lugano-classificatie door computertomografie (CT). Tumorlaesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.
9. Bereid om in te stemmen met 1 verplichte voorbehandeling en 1 huidbiopsie tijdens de behandeling tijdens fase 1. De vereiste voor toegang tot huidbiopten kan door de sponsor worden stopgezet zodra er voldoende farmacodynamisch bewijs is van betrokkenheid bij het doelwit.
10. Voor deelnemers die deelnamen aan fase 2, indien beschikbaar, verplichte indiening van gearchiveerd tumorweefsel dat ≤12 maanden voorafgaand aan de screening is verkregen.
11. Hersteld tot Graad 1, baseline of vastgesteld als sequelae, van alle toxische effecten van eerdere therapie (behalve alopecia, neuropathie, auto-immune endocrinopathieën met stabiele endocriene substitutietherapie, neurotoxiciteit [Graad 1 of 2 toegestaan], of beenmergparameters [elk van Graad 1 , 2, toegestaan ​​indien direct gerelateerd aan betrokkenheid van het beenmerg]).

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen, mogen niet worden ingeschreven voor het onderzoek:

1. Lymfoom van het centrale zenuwstelsel; actieve hersen- of leptomeningeale metastasen, zoals aangegeven door positieve cytologie van lumbaalpunctie of CT-scan/magnetic resonance imaging (MRI).
2. Geschiedenis van Graad >=3 infusiegerelateerde reactie (IRR) die leidde tot definitieve stopzetting van eerdere behandeling met rituximab.
3. Lymfoproliferatieve ziekte na transplantatie behalve recidiverende NHL na ASCT.
4. ASCT ondergaan of behandeling met cellulaire therapie inclusief CAR T binnen
5. Eerdere allogene hematopoietische stamceltransplantatie.
6. Lymfomen met leukemische expressie.
7. Eerdere antikankertherapie inclusief chemotherapie, hormoontherapie of onderzoeksgeneesmiddelen binnen 2 weken of binnen ten minste 5 halfwaardetijden vóór toediening van TAK-981, afhankelijk van welke van de twee het kortst is. Lage dosis steroïden (orale prednison of equivalent
8. Grote operatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en niet volledig hersteld van eventuele complicaties van de operatie.
9. Significante medische ziekten of aandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoekers en sponsor, die de risico-batenverhouding van deelname aan het onderzoek aanzienlijk zouden verhogen. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, een acuut myocardinfarct of onstabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden; ongecontroleerde diabetes mellitus; significante actieve bacteriële, virale of schimmelinfecties; ernstig immuungecompromitteerde toestand; ernstige niet-gecompenseerde hypertensie en congestief hartfalen New York Heart Association klasse III of IV; aanhoudende symptomatische hartritmestoornissen van >graad 2, longembolie of symptomatische cerebrovasculaire voorvallen; of een andere ernstige hartaandoening (bijvoorbeeld pericardiale effusie of restrictieve cardiomyopathie). Chronische boezemfibrilleren op stabiele antistollingstherapie is toegestaan.
10. Bekende chronische hepatitis C en/of positieve serologie (tenzij als gevolg van vaccinatie of passieve immunisatie als gevolg van immunoglobuline [Ig]-therapie) voor chronische hepatitis B. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
11. Tweede maligniteit in de voorgaande 3 jaar, behalve behandelde basaalcelcarcinomen of gelokaliseerde plaveiselhuidcarcinomen, gelokaliseerde prostaatkanker, cervicaal carcinoom in situ, gereseceerde colorectale adenomateuze poliepen, borstkanker in situ of andere maligniteit waarvoor de deelnemer geen actieve kankerbehandeling ondergaat .
12. Ontvangst van een levend vaccin binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling.
13. Actieve, ongecontroleerde auto-immuunziekte die >20 mg prednison of equivalent, cytotoxische of biologische middelen vereist.
14. Gebruik van corticosteroïden binnen 1 week vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, behalve zoals geïndiceerd voor andere medische aandoeningen zoals geïnhaleerde steroïden voor astma, lokaal gebruik van steroïden of als premedicatie voor toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of contrastmiddel. Deelnemers die steroïden nodig hebben in dagelijkse doses > 20 mg prednison-equivalente systemische blootstelling per dag, of degenen die steroïden krijgen toegediend voor lymfoomcontrole of verlaging van het aantal witte bloedcellen, komen niet in aanmerking.
15. Met basislijnverlenging van het QT-interval met de Fridericia-correctiemethode (QTcF) (bijvoorbeeld >470 milliseconden (ms) voor vrouwen en >450 ms voor mannen en een voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom of torsades de pointes).
16. Geneesmiddelen ontvangen of nodig hebben waarvan bekend is dat ze sterke of matige remmers en inductoren zijn van cytochroom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) en sterke P-glycoproteïne (Pgp)-remmers. Om aan dit onderzoek deel te nemen, moeten dergelijke deelnemers het gebruik van dergelijke middelen gedurende ten minste 2 weken (1 week voor CYP3A4/5- en Pgp-remmers) staken voordat ze een dosis TAK-981 krijgen.
17. Deelnemers in Duitsland die zich hebben verbonden aan een instelling op grond van een bevel dat is uitgevaardigd door gerechtelijke of administratieve autoriteiten volgens de Duitse wet.