En studie av TAK-981 gitt med rituximab hos voksne med residiverende eller refraktær CD20-positivt ikke-Hodgkin-lymfom

Inklusjonskriterier:

Hver deltaker må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å bli registrert i studien:

1. Deltakerpopulasjon:

   o. For fase 1 doseeskalering: o. aNHL inkludert mantelcellelymfom og DLBCL histologier som transformert DLBCL fra lavgradig lymfom (follikulær eller andre), DLBCL assosiert med småcellet infiltrasjon i benmarg, B-celle lymfom med intermediære trekk mellom DLBCL og Burkitts lymfom eller med intermediære trekk mellom DLBCL og Hodgkin lymfom, FL grad 3B, og aggressivt B-celle lymfom uklassifiserbart som tidligere må ha mottatt rituximab, cyklofosfamid, doksorubicin (hydroksydaunorubicin), vinkristin, (Oncovin) og prednison (R-CHOP) (eller tilsvarende anti-CD20 inneholdende terapi) og 1 ekstra behandlingslinje i r/r-innstillingen.

   o. iNHL (inkludert FL av grad 1-3A og marginalsone lymfom) motstandsdyktig mot rituximab eller andre anti-CD20 monoklonale antistoffer, som har mottatt minst 1 tidligere systemisk behandling for r/r iNHL.

   o. Rituximab eller anti-CD20 refraktæritet er definert som manglende respons på eller progresjon under et tidligere rituximab/anti-CD20-holdig regime (monoterapi eller kombinert med kjemoterapi), eller progresjon innen 6 måneder etter siste rituximab- eller anti-CD20-dose .

   Merk: Minste kvalifiserende rituximab/anti-CD20-dose er 1 hel syklus (det vil si ukentlig* 4 doser monoterapi eller 1 komplett dose hvis kombinert med kjemoterapi). Tidligere anti-CD20-antistoff eller cytotoksiske legemidler kan ha blitt administrert som enkeltmidler eller som komponenter i kombinasjonsterapier. Hvert gjentatt kur med samme enkeltmiddel eller kombinasjon anses som et uavhengig kur.

   o. For fase 2 bekreftet følgende CD20+: o. r/r DLBCL progredierte eller fikk tilbakefall etter en tidligere CAR T-cellebehandling som har mottatt godkjenning av en helsemyndighet for behandling av DLBCL (Kohort A).

   o. r/r DLBCL som har progrediert eller fått tilbakefall etter minst 2, men ikke mer enn 3 tidligere linjer med systemisk terapi, og som ikke har tidligere cellulær terapi. Minst én tidligere behandlingslinje må ha inkludert en CD20-målrettet terapi (kohort B).

   o. r/r FL som har progrediert eller fått tilbakefall etter minst 2 men ikke mer enn 3 tidligere linjer med systemisk terapi. Minst 1 tidligere behandlingslinje må ha inkludert en CD20-målrettet terapi (Kohort C).

2. Må anses som ikke kvalifisert etter etterforskerens mening, eller nektet autolog stamcelletransplantasjon (ASCT).
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsespoeng på mindre enn eller lik (

4. Tilstrekkelig benmargsfunksjon per lokalt laboratoriereferanseområde ved screening som følger:

   o Blodplateantall større enn eller lik (>=) 75,0*10^9/L, Grad 2 trombocytopeni (blodplateantall >=50,0*10^9 per liter [/L]) er tillatt hvis det tydeligvis skyldes marginvolvering uten tegn på myelodysplastisk syndrom eller hypoplastisk benmarg dersom det er funnet. Absolutt nøytrofiltall (ANC) >=1,0*10^9/L. Hemoglobin >=85 gram per liter (g/L) (transfusjon av røde blodlegemer [RBC] tillatt >=14 dager før vurdering).

5. Tilstrekkelig nyre- og leverfunksjon, i henhold til lokalt laboratoriereferanseområde ved screening som følger:

   • Beregnet kreatininclearance >=30 milliliter per minutt (ml/min) beregnet med Cockcroft-Gault formel.
   • Kaliumnivåer >=nedre normalgrense (LLN). For kalium > øvre normalgrense (ULN) anbefales diskusjon med Takeda medisinsk monitor (MM)/designer.
   • Aspartataminotransferase og alaninaminotransferase 1,5*ULN, per diskusjon mellom etterforsker og medisinsk monitor.
6. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >=40 prosent (%); som målt ved ekkokardiogram eller MUGA-skanning (multiple gated acquisition).
7. Egnet venøs tilgang for sikker legemiddeladministrering og den studienkrevde PK og farmakodynamiske prøvetaking.
8. Ha minst 1 todimensjonalt målbar lesjon per Lugano-klassifisering ved computertomografi (CT). Tumorlesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
9. Villig til å samtykke til 1 obligatorisk forbehandling og 1 hudbiopsi under behandling i fase 1. Inngangskravet til hudbiopsi kan avbrytes av sponsoren når det er nok farmakodynamisk bevis på målengasjement.
10. For deltakere som er registrert i fase 2, hvis tilgjengelig, obligatorisk innsending av arkivert tumorvev ervervet ≤12 måneder før screening.
11. Gjenopprettet til grad 1, baseline eller etablert som følge, fra alle toksiske effekter av tidligere behandling (unntatt alopecia, nevropati, autoimmune endokrinopatier med stabil endokrin erstatningsterapi, nevrotoksisitet [grad 1 eller 2 tillatt] eller benmargsparametere [enhver av grad 1 , 2, tillatt hvis direkte relatert til benmargspåvirkning]).

Ekskluderingskriterier:

Deltakere som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier skal ikke registreres i studien:

1. lymfom i sentralnervesystemet; aktive hjerne- eller leptomeningeale metastaser, som indikert av positiv cytologi fra lumbalpunksjon eller CT-skanning/magnetisk resonansavbildning (MRI).
2. Anamnese med grad >=3 infusjonsrelatert reaksjon (IRR) som førte til permanent seponering av tidligere rituximabbehandling.
3. Lymfoproliferativ sykdom etter transplantasjon bortsett fra residiverende NHL etter ASCT.
4. Gjennomgått ASCT eller behandling med celleterapi inkludert CAR T innenfor
5. Tidligere allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
6. Lymfomer med leukemisk uttrykk.
7. Tidligere kreftbehandling inkludert kjemoterapi, hormonbehandling eller undersøkelsesmidler innen 2 uker eller innen minst 5 halveringstider før TAK-981-dosering, avhengig av hva som er kortest. Lavdose steroider (peroral prednison eller tilsvarende
8. Større kirurgi innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet og ikke restituert helt etter komplikasjoner fra operasjonen.
9. Betydelige medisinske sykdommer eller tilstander, vurdert av etterforskerne og sponsoren, som vil øke risiko-nytte-forholdet ved å delta i studien betydelig. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til, akutt hjerteinfarkt eller ustabil angina i løpet av de siste 6 månedene; ukontrollert diabetes mellitus; betydelige aktive bakterielle, virale eller soppinfeksjoner; alvorlig immunkompromittert tilstand; alvorlig ikke-kompensert hypertensjon og kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse III eller IV; pågående symptomatiske hjertearytmier av >grad 2, lungeemboli eller symptomatiske cerebrovaskulære hendelser; eller enhver annen alvorlig hjertetilstand (eksempel, perikardiell effusjon eller restriktiv kardiomyopati). Kronisk atrieflimmer ved stabil antikoagulantbehandling er tillatt.
10. Kjent kronisk hepatitt C og/eller positiv serologi (med mindre på grunn av vaksinasjon eller passiv immunisering på grunn av immunglobulin [Ig]-behandling) for kronisk hepatitt B. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
11. Andre malignitet i løpet av de siste 3 årene, bortsett fra behandlede basalcelle- eller lokaliserte plateepitelkarsinomer, lokalisert prostatakreft, cervical carcinoma in situ, resekerte kolorektale adenomatøse polypper, brystkreft in situ eller annen malignitet som deltakeren ikke er på aktiv kreftbehandling for .
12. Mottak av levende vaksine innen 4 uker etter oppstart av studiebehandling.
13. Aktiv, ukontrollert autoimmun sykdom som krever >20 mg prednison eller tilsvarende, cellegift eller biologisk.
14. Kortikosteroidbruk innen 1 uke før den første dosen av studiemedikamentet, unntatt som indikert for andre medisinske tilstander som inhalasjonssteroid for astma, lokal steroidbruk, eller som premedisinering for administrering av studiemedisin eller kontrast. Deltakere som trenger steroider i daglige doser >20 mg prednisonekvivalent systemisk eksponering daglig, eller de som får steroider for lymfomkontroll eller reduksjon av antall hvite blodlegemer er ikke kvalifisert.
15. Med baseline-forlengelse av QT-intervallet med Fridericia-korreksjonsmetoden (QTcF) (eksempel >470 millisekunder (ms) for kvinner og >450 ms for menn og en historie med medfødt langt QT-syndrom, eller torsades de pointes).
16. Motta eller kreve fortsatt bruk av medisiner som er kjent for å være sterke eller moderate hemmere og indusere av Cytokrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) og sterke P-glykoprotein (Pgp)-hemmere. For å delta i denne studien bør slike deltakere slutte å bruke slike midler i minst 2 uker (1 uke for CYP3A4/5- og Pgp-hemmere) før de får en dose TAK-981.
17. Deltakere i Tyskland som er forpliktet til en institusjon i kraft av en ordre utstedt enten av rettslige eller administrative myndigheter i henhold til tysk lov.