Studie TAK-981 podávaného s rituximabem u dospělých s relapsem nebo refrakterním CD20-pozitivním non-Hodgkinovým lymfomem

Kritéria pro zařazení:

Každý účastník musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení do studie:

1. Populace účastníků:

   Ó. Pro fázi 1 eskalace dávky: o. aNHL včetně lymfomu z plášťových buněk a histologie DLBCL, jako je transformovaný DLBCL z lymfomu nízkého stupně (folikulární nebo jiné), DLBCL spojený s malobuněčnou infiltrací v kostní dřeni, B-buněčný lymfom se středními rysy mezi DLBCL a Burkittovým lymfomem nebo se středními rysy mezi DLBCL a Hodgkinovým lymfomem, FL stupně 3B a agresivním B-buněčným lymfomem neklasifikovatelný, kteří museli dříve dostávat rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin (hydroxydaunorubicin), vinkristin, (Oncovin) a prednison (R-CHOP) (nebo ekvivalentní anti-CD20 obsahující terapie) a 1 další řada terapie v nastavení r/r.

   Ó. iNHL (včetně FL stupně 1-3A a lymfomu marginální zóny) refrakterní na rituximab nebo na jakékoli jiné anti-CD20 monoklonální protilátky, kteří podstoupili alespoň 1 předchozí systémovou léčbu pro r/r iNHL.

   Ó. Refrakternost rituximabu nebo anti-CD20 je definována jako selhání odpovědi na jakýkoli předchozí režim obsahující rituximab/anti-CD20 (monoterapie nebo v kombinaci s chemoterapií) nebo progrese během 6 měsíců od poslední dávky rituximabu nebo anti-CD20 .

   Poznámka: Minimální kvalifikační dávka rituximabu/anti-CD20 je 1 celý cyklus (tj. týdenní*4 dávky v monoterapii nebo 1 kompletní dávka v kombinaci s chemoterapií). Předchozí anti-CD20 protilátka nebo cytotoxická léčiva mohla být podávána jako jednotlivá činidla nebo jako složky kombinovaných terapií. Každý opakovaný cyklus stejného samostatného činidla nebo kombinace je považován za nezávislý režim.

   Ó. Pro fázi 2 byly potvrzeny následující CD20+: o. r/r DLBCL progredovala nebo relabovala po předchozí terapii T-buňkami CAR, která byla schválena zdravotnickým úřadem pro léčbu DLBCL (Kohorta A).

   Ó. r/r DLBCL, který progredoval nebo relaboval po alespoň 2, ale ne více než 3 předchozích liniích systémové terapie a neměl předchozí buněčnou terapii. Alespoň jedna předchozí linie terapie musí zahrnovat terapii cílenou na CD20 (Kohorta B).

   Ó. r/r FL, která progredovala nebo relabovala po nejméně 2, ale ne více než 3 předchozích liniích systémové terapie. Alespoň 1 předchozí linie terapie musí zahrnovat terapii cílenou na CD20 (Kohorta C).

2. Podle názoru zkoušejícího musí být považována za nezpůsobilou nebo za odmítnutou autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT).
3. Skóre výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menší nebo rovné (

4. Přiměřená funkce kostní dřeně podle místního laboratorního referenčního rozsahu při screeningu takto:

   o počet krevních destiček větší nebo roven (>=) 75,0*10^9/l, Trombocytopenie 2. stupně (počet krevních destiček >=50,0*10^9 na litr [/L]) je povolena, pokud je jasně způsobena postižením dřeně bez známek myelodysplastického syndromu nebo hypoplastické kostní dřeně, pokud je zjištěna. Absolutní počet neutrofilů (ANC) >=1,0*10^9/l. Hemoglobin >=85 gramů na litr (g/l) (transfuze červených krvinek [RBC] povolena >=14 dní před hodnocením).

5. Přiměřená funkce ledvin a jater podle místního laboratorního referenčního rozmezí při screeningu takto:

   • Vypočtená clearance kreatininu >=30 mililitrů za minutu (ml/min) vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce.
   • Hladiny draslíku >=spodní mez normálu (LLN). U draslíku >horní hranice normálu (ULN) se doporučuje konzultace s lékařským monitorem (MM) společnosti Takeda.
   • Aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza 1,5*ULN, na základě diskuse mezi zkoušejícím a lékařským monitorem.
6. Ejekční frakce levé komory (LVEF) >=40 procent (%); měřeno echokardiogramem nebo skenem s vícenásobnou hradlovou akvizicí (MUGA).
7. Vhodný žilní přístup pro bezpečné podávání léku a farmakodynamické a farmakodynamické odběry vzorků vyžadované ve studii.
8. Mít alespoň 1 dvourozměrně měřitelnou lézi na Luganovu klasifikaci pomocí počítačové tomografie (CT). Nádorové léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
9. Ochota souhlasit s 1 povinnou předběžnou léčbou a 1 biopsií kůže při léčbě během fáze 1. Požadavek vstupu kožní biopsie může být sponzorem zrušen, jakmile bude existovat dostatek farmakodynamických důkazů o zapojení cíle.
10. Pro účastníky zařazené do fáze 2, pokud je k dispozici, povinné předložení archivní nádorové tkáně získané ≤ 12 měsíců před screeningem.
11. Obnoven na stupeň 1, výchozí nebo zjištěný jako následný, ze všech toxických účinků předchozí terapie (kromě alopecie, neuropatie, autoimunitních endokrinopatií se stabilní endokrinní substituční terapií, neurotoxicity [stupeň 1 nebo 2 povolen] nebo parametrů kostní dřeně [kterýkoli ze stupně 1 , 2, povoleno, pokud přímo souvisí s postižením kostní dřeně]).

Kritéria vyloučení:

Účastníci splňující kterékoli z následujících kritérií vyloučení nebudou do studie zařazeni:

1. lymfom centrálního nervového systému; aktivní mozkové nebo leptomeningeální metastázy, jak je indikováno pozitivní cytologií z lumbální punkce nebo CT skenu/magnetické rezonance (MRI).
2. Historie stupně >=3 reakce související s infuzí (IRR), která vedla k trvalému přerušení předchozí léčby rituximabem.
3. Potransplantační lymfoproliferativní onemocnění s výjimkou relapsu NHL po ASCT.
4. Podstoupil ASCT nebo léčbu buněčnou terapií včetně CAR T uvnitř
5. Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
6. Lymfomy s leukemickým projevem.
7. Předchozí protinádorová léčba včetně chemoterapie, hormonální terapie nebo zkoumaných látek během 2 týdnů nebo během alespoň 5 poločasů před podáním TAK-981, podle toho, co je kratší. Nízké dávky steroidů (perorální prednison nebo ekvivalent
8. Velký chirurgický zákrok během 14 dnů před první dávkou studovaného léku a bez úplného zotavení z jakýchkoli komplikací po operaci.
9. Významná zdravotní onemocnění nebo stavy, jak je vyhodnotili zkoušející a sponzor, které by podstatně zvýšily poměr rizika a přínosu účasti ve studii. To zahrnuje, ale není omezeno na akutní infarkt myokardu nebo nestabilní anginu pectoris během posledních 6 měsíců; nekontrolovaný diabetes mellitus; významné aktivní bakteriální, virové nebo plísňové infekce; těžce imunokompromitovaný stav; těžká nekompenzovaná hypertenze a městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association třídy III nebo IV; pokračující symptomatické srdeční arytmie > 2. stupně, plicní embolie nebo symptomatické cerebrovaskulární příhody; nebo jakýkoli jiný závažný srdeční stav (příklad perikardiální výpotek nebo restriktivní kardiomyopatie). Chronická fibrilace síní při stabilní antikoagulační léčbě je povolena.
10. Známá chronická hepatitida C a/nebo pozitivní sérologie (pokud není způsobena očkováním nebo pasivní imunizací v důsledku terapie imunoglobulinem [Ig]) pro chronickou hepatitidu B. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
11. Druhá malignita během předchozích 3 let, kromě léčených bazocelulárních nebo lokalizovaných spinocelulárních karcinomů kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty, karcinomu děložního hrdla in situ, resekovaných kolorektálních adenomatózních polypů, karcinomu prsu in situ nebo jiného zhoubného nádoru, pro který účastník není na aktivní protinádorové léčbě .
12. Příjem jakékoli živé vakcíny do 4 týdnů od zahájení studijní léčby.
13. Aktivní, nekontrolované autoimunitní onemocnění vyžadující >20 mg prednisonu nebo ekvivalentu, cytotoxické nebo biologické látky.
14. Použití kortikosteroidů během 1 týdne před první dávkou studovaného léku, s výjimkou případů indikovaných pro jiné zdravotní stavy, jako je inhalační steroid pro astma, lokální použití steroidů nebo jako premedikace pro podávání studovaného léku nebo kontrastní látky. Účastníci vyžadující steroidy v denních dávkách >20 mg ekvivalentní systémové expozici prednisonu denně nebo ti, kterým jsou podávány steroidy pro kontrolu lymfomu nebo snížení počtu bílých krvinek, nejsou způsobilí.
15. S výchozím prodloužením intervalu QT pomocí korekční metody Fridericia (QTcF) (příklad > 470 milisekund (ms) u žen a > 450 ms u mužů a anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo torsades de pointes).
16. Přijímání nebo vyžadující trvalé užívání léků, o kterých je známo, že jsou silnými nebo středně silnými inhibitory a induktory cytochromu P450 3A4/5 (CYP3A4/5) a silnými inhibitory P-glykoproteinu (Pgp). Pro účast v této studii by tito účastníci měli přerušit užívání takových látek po dobu nejméně 2 týdnů (1 týden u inhibitorů CYP3A4/5 a Pgp) před podáním dávky TAK-981.
17. Účastníci v Německu, kteří jsou zavázáni instituci na základě příkazu vydaného soudními nebo správními orgány podle německého práva.