Un estudio de TAK-981 administrado con rituximab en adultos con linfoma no Hodgkin positivo para CD20 en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

Cada participante debe cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser inscrito en el estudio:

1. Población participante:

   o Para el aumento de dosis de la Fase 1: o. aNHL que incluye linfoma de células del manto e histologías de DLBCL, como DLBCL transformado de linfoma de bajo grado (folicular u otros), DLBCL asociado con infiltración de células pequeñas en la médula ósea, linfoma de células B con características intermedias entre DLBCL y linfoma de Burkitt o con características intermedias entre DLBCL y linfoma de Hodgkin, FL grado 3B, y linfoma de células B agresivo inclasificable que debe haber recibido previamente rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina (hidroxidaunorrubicina), vincristina, (Oncovin) y prednisona (R-CHOP) (o equivalente que contiene anti-CD20). terapia) y 1 línea adicional de terapia en el entorno r/r.

   o iNHL (incluidos LF de grados 1-3A y linfoma de la zona marginal) refractario a rituximab o a cualquier otro anticuerpo monoclonal anti-CD20, que hayan recibido al menos 1 tratamiento sistémico previo para iNHL r/r.

   o La refractariedad a rituximab o anti-CD20 se define como la falta de respuesta o la progresión durante cualquier régimen previo que contenga rituximab/anti-CD20 (monoterapia o combinación con quimioterapia), o la progresión dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de rituximab o anti-CD20 .

   Nota: La dosis mínima calificada de rituximab/anti-CD20 es 1 ciclo completo (es decir, monoterapia semanal*4 dosis o 1 dosis completa si se combina con quimioterapia). Es posible que se hayan administrado anticuerpos anti-CD20 o fármacos citotóxicos anteriores como agentes únicos o como componentes de terapias combinadas. Cada curso repetido del mismo agente único o combinación se considera un régimen independiente.

   o Para la Fase 2, los siguientes CD20+ confirmados: o. r/r DLBCL progresó o recayó después de una terapia previa de células T con CAR que recibió la aprobación de una autoridad sanitaria para el tratamiento de DLBCL (Cohorte A).

   o r/r DLBCL que ha progresado o recaído después de al menos 2 pero no más de 3 líneas previas de terapia sistémica y no ha recibido terapia celular previa. Al menos una línea de terapia previa debe haber incluido una terapia dirigida a CD20 (Cohorte B).

   o r/r FL que ha progresado o recaído después de al menos 2 pero no más de 3 líneas previas de terapia sistémica. Al menos 1 línea de terapia previa debe haber incluido una terapia dirigida a CD20 (Cohorte C).

2. Debe considerarse no elegible en opinión del investigador, o rechazarse el trasplante autólogo de células madre (ASCT).
3. Puntaje de desempeño del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) menor o igual a (

4. Función adecuada de la médula ósea según el rango de referencia del laboratorio local en la selección de la siguiente manera:

   o Conteo de plaquetas mayor o igual a (>=) 75.0*10^9/L, Se permite la trombocitopenia de grado 2 (recuento de plaquetas >=50,0*10^9 por litro [/L]) si se debe claramente a la afectación de la médula sin evidencia de síndrome mielodisplásico o médula ósea hipoplásica si se encuentra. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >=1,0*10^9/L. Hemoglobina >=85 gramos por litro (g/L) (transfusión de glóbulos rojos [RBC] permitida >=14 días antes de la evaluación).

5. Función renal y hepática adecuada, según el rango de referencia del laboratorio local en la selección, de la siguiente manera:

   • Aclaramiento de creatinina calculado >=30 mililitros por minuto (mL/min) calculado con la fórmula de Cockcroft-Gault.
   • Niveles de potasio >=límite inferior normal (LLN). Para potasio >límite superior de lo normal (LSN), se recomienda consultar con el monitor médico Takeda (MM)/persona designada.
   • Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa 1,5*ULN, por discusión entre el investigador y el monitor médico.
6. fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >=40 por ciento (%); según lo medido por ecocardiograma o exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA).
7. Acceso venoso adecuado para la administración segura de fármacos y el muestreo farmacodinámico y farmacocinético requerido por el estudio.
8. Tener al menos 1 lesión medible bidimensionalmente según la Clasificación de Lugano por tomografía computarizada (TC). Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
9. Dispuesto a dar su consentimiento para 1 pretratamiento obligatorio y 1 biopsia de piel durante el tratamiento durante la Fase 1. El patrocinador puede descontinuar el requisito de ingreso de la biopsia de piel una vez que haya suficiente evidencia farmacodinámica de la participación del objetivo.
10. Para los participantes inscritos en la Fase 2, si está disponible, envío obligatorio de tejido tumoral de archivo adquirido ≤12 meses antes de la selección.
11. Recuperado a Grado 1, basal o establecido como secuela, de todos los efectos tóxicos de la terapia previa (excepto alopecia, neuropatía, endocrinopatías autoinmunes con terapia de reemplazo endocrino estable, neurotoxicidad [Grado 1 o 2 permitido], o parámetros de la médula ósea [cualquiera de Grado 1 , 2, permitido si está directamente relacionado con la afectación de la médula ósea]).

Criterio de exclusión:

Los participantes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no deben inscribirse en el estudio:

1. linfoma del sistema nervioso central; metástasis cerebrales o leptomeníngeas activas, según lo indicado por una citología positiva de una punción lumbar o una tomografía computarizada o resonancia magnética nuclear (RMN).
2. Historial de reacción relacionada con la infusión (IRR) de Grado >=3 que condujo a la interrupción permanente del tratamiento previo con rituximab.
3. Enfermedad linfoproliferativa posterior al trasplante, excepto LNH recidivante después del TACM.
4. Sometido a ASCT o tratamiento con terapia celular que incluye CAR T dentro de
5. Trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas.
6. Linfomas con expresión leucémica.
7. Terapia anticancerígena previa que incluye quimioterapia, terapia hormonal o agentes en investigación dentro de las 2 semanas o dentro de al menos 5 vidas medias antes de la dosificación de TAK-981, lo que sea más corto. Esteroides en dosis bajas (prednisona oral o equivalente)
8. Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y no se recuperó por completo de cualquier complicación de la cirugía.
9. Enfermedades o afecciones médicas significativas, según la evaluación de los investigadores y el patrocinador, que aumentarían sustancialmente la relación riesgo-beneficio de participar en el estudio. Esto incluye, entre otros, infarto agudo de miocardio o angina inestable en los últimos 6 meses; diabetes mellitus no controlada; infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas significativas; estado gravemente inmunocomprometido; hipertensión severa no compensada e insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association; arritmias cardíacas sintomáticas en curso de > Grado 2, embolia pulmonar o eventos cerebrovasculares sintomáticos; o cualquier otra afección cardíaca grave (por ejemplo, derrame pericárdico o miocardiopatía restrictiva). Se permite la fibrilación auricular crónica en tratamiento anticoagulante estable.
10. Hepatitis C crónica conocida y/o serología positiva (a menos que se deba a vacunación o inmunización pasiva por terapia con inmunoglobulina [Ig]) para hepatitis B crónica. Infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) conocida.
11. Segunda neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores, excepto carcinomas de piel de células basales o escamosos localizados tratados, cáncer de próstata localizado, carcinoma de cuello uterino in situ, pólipos adenomatosos colorrectales resecados, cáncer de mama in situ u otras neoplasias malignas para las cuales el participante no está en tratamiento anticancerígeno activo .
12. Recepción de cualquier vacuna viva dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
13. Enfermedad autoinmune activa no controlada que requiere >20 mg de prednisona o equivalente, citotóxicos o biológicos.
14. Uso de corticosteroides dentro de 1 semana antes de la primera dosis del fármaco del estudio, excepto cuando esté indicado para otras afecciones médicas, como esteroides inhalados para el asma, uso de esteroides tópicos o como premedicación para la administración del fármaco del estudio o contraste. Los participantes que requieren esteroides en dosis diarias > 20 mg de exposición sistémica equivalente a prednisona por día, o aquellos a los que se les administran esteroides para el control del linfoma o la reducción del recuento de glóbulos blancos no son elegibles.
15. Con prolongación basal del intervalo QT con el método de corrección de Fridericia (QTcF) (ejemplo, >470 milisegundos (ms) para mujeres y >450 ms para hombres y antecedentes de síndrome de QT largo congénito o torsades de pointes).
16. Recibir o requerir el uso continuo de medicamentos que se sabe que son inhibidores e inductores potentes o moderados del citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5) e inhibidores potentes de la glicoproteína P (Pgp). Para participar en este estudio, dichos participantes deben interrumpir el uso de dichos agentes durante al menos 2 semanas (1 semana para los inhibidores de CYP3A4/5 y Pgp) antes de recibir una dosis de TAK-981.
17. Participantes en Alemania que están internados en una institución en virtud de una orden emitida por autoridades judiciales o administrativas según la ley alemana.