Uno studio su TAK-981 somministrato con rituximab in adulti con linfoma non-Hodgkin recidivato o refrattario CD20-positivo

Criterio di inclusione:

Ogni partecipante deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere arruolato nello studio:

1. Popolazione partecipanti:

   o. Per l'aumento della dose di fase 1: o. aNHL incluso linfoma mantellare e istologie DLBCL come DLBCL trasformato da linfoma di basso grado (follicolare o altro), DLBCL associato a infiltrazione di piccole cellule nel midollo osseo, linfoma a cellule B con caratteristiche intermedie tra DLBCL e linfoma di Burkitt o con caratteristiche intermedie tra DLBCL e linfoma di Hodgkin, FL grado 3B e linfoma aggressivo a cellule B non classificabile che devono aver ricevuto in precedenza rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina (idrossidaunorubicina), vincristina, (Oncovin) e prednisone (R-CHOP) (o equivalente anti-CD20 contenente terapia) e 1 linea aggiuntiva di terapia nell'impostazione r/r.

   o. iNHL (incluso FL di grado 1-3A e linfoma della zona marginale) refrattario a rituximab o a qualsiasi altro anticorpo monoclonale anti-CD20, che hanno ricevuto almeno 1 precedente terapia sistemica per iNHL r/r.

   o. La refrattarietà con rituximab o anti-CD20 è definita come la mancata risposta o la progressione durante qualsiasi precedente regime contenente rituximab/anti-CD20 (in monoterapia o in combinazione con chemioterapia) o la progressione entro 6 mesi dall'ultima dose di rituximab o anti-CD20 .

   Nota: la dose minima qualificante di rituximab/anti-CD20 è 1 ciclo completo (ovvero, 4 dosi settimanali* in monoterapia o 1 dose completa se combinata con chemioterapia). Anticorpi anti-CD20 o farmaci citotossici possono essere stati somministrati come singoli agenti o come componenti di terapie combinate. Ogni ciclo ripetuto dello stesso agente singolo o combinazione è considerato un regime indipendente.

   o. Per la Fase 2, i seguenti CD20+ confermati: o. r/r DLBCL progredito o recidivato dopo una precedente terapia con cellule CAR T che ha ricevuto l'approvazione da parte di un'autorità sanitaria per il trattamento di DLBCL (Coorte A).

   o. r/r DLBCL che è progredito o recidivato dopo almeno 2 ma non più di 3 linee precedenti di terapia sistemica e non ha ricevuto una precedente terapia cellulare. Almeno una precedente linea di terapia deve aver incluso una terapia mirata al CD20 (Coorte B).

   o. FL r/r che è progredito o recidivato dopo almeno 2 ma non più di 3 linee precedenti di terapia sistemica. Almeno 1 precedente linea di terapia deve aver incluso una terapia mirata al CD20 (Coorte C).

2. Deve essere considerato non idoneo secondo il parere dello sperimentatore o ha rifiutato il trapianto autologo di cellule staminali (ASCT).
3. Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a (

4. Adeguata funzionalità del midollo osseo per intervallo di riferimento del laboratorio locale allo screening come segue:

   o Conta piastrinica maggiore o uguale a (>=) 75,0*10^9/L, La trombocitopenia di grado 2 (conta piastrinica >=50,0*10^9 per litro [/L]) è consentita se è chiaramente dovuta a coinvolgimento midollare senza evidenza di sindrome mielodisplastica o midollo osseo ipoplasico, se rilevata. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1,0*10^9/L. Emoglobina >=85 grammi per litro (g/L) (trasfusione di globuli rossi [RBC] consentita >=14 giorni prima della valutazione).

5. Adeguata funzionalità renale ed epatica, secondo l'intervallo di riferimento del laboratorio locale allo screening come segue:

   • Clearance della creatinina calcolata >=30 millilitri al minuto (mL/min) calcolata con la formula di Cockcroft-Gault.
   • Livelli di potassio >=limite inferiore della norma (LLN). Per potassio >limite superiore della norma (ULN) si consiglia la discussione con il monitor medico Takeda (MM)/designato.
   • Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi 1,5*ULN, per discussione tra lo sperimentatore e il supervisore medico.
6. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >=40 percento (%); come misurato dall'ecocardiogramma o dalla scansione MUGA (Multiple Gate Acquisition).
7. Accesso venoso idoneo per la somministrazione sicura del farmaco e il campionamento PK e farmacodinamico richiesto dallo studio.
8. Avere almeno 1 lesione misurabile bidimensionalmente per la classificazione di Lugano mediante tomografia computerizzata (TC). Le lesioni tumorali situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
9. Disponibilità ad acconsentire a 1 pretrattamento obbligatorio e 1 biopsia cutanea durante il trattamento durante la Fase 1. Il requisito di accesso alla biopsia cutanea può essere interrotto dallo sponsor una volta che vi siano prove farmacodinamiche sufficienti del coinvolgimento del bersaglio.
10. Per i partecipanti iscritti alla Fase 2, se disponibile, presentazione obbligatoria del tessuto tumorale archiviato acquisito ≤12 mesi prima dello screening.
11. Recupero al Grado 1, basale o stabilito come sequela, da tutti gli effetti tossici della terapia precedente (eccetto alopecia, neuropatia, endocrinopatie autoimmuni con terapia sostitutiva endocrina stabile, neurotossicità [Grado 1 o 2 consentito] o parametri del midollo osseo [qualsiasi Grado 1 , 2, consentito se direttamente correlato al coinvolgimento del midollo osseo]).

Criteri di esclusione:

I partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non devono essere iscritti allo studio:

1. linfoma del sistema nervoso centrale; metastasi cerebrali o leptomeningee attive, come indicato dalla citologia positiva da puntura lombare o TAC/risonanza magnetica (MRI).
2. Anamnesi di reazione correlata all'infusione (IRR) di grado >=3 che ha portato all'interruzione permanente del precedente trattamento con rituximab.
3. Malattia linfoproliferativa post-trapianto eccetto NHL recidivato dopo ASCT.
4. Sottoposto a ASCT o trattamento con terapia cellulare inclusa CAR T all'interno
5. Pregresso trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.
6. Linfomi con espressione leucemica.
7. Precedente terapia antitumorale inclusa chemioterapia, terapia ormonale o agenti sperimentali entro 2 settimane o entro almeno 5 emivite prima della somministrazione di TAK-981, a seconda di quale sia più breve. Steroidi a basso dosaggio (prednisone orale o equivalente
8. Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio e non si è ripreso completamente da eventuali complicazioni dovute all'intervento chirurgico.
9. Malattie o condizioni mediche significative, valutate dagli sperimentatori e dallo sponsor che aumenterebbero sostanzialmente il rapporto rischio-beneficio della partecipazione allo studio. Ciò include ma non è limitato a infarto miocardico acuto o angina instabile negli ultimi 6 mesi; diabete mellito non controllato; significative infezioni batteriche, virali o fungine attive; stato gravemente immunocompromesso; ipertensione grave non compensata e insufficienza cardiaca congestizia Classe III o IV della New York Heart Association; aritmie cardiache sintomatiche in corso di > Grado 2, embolia polmonare o eventi cerebrovascolari sintomatici; o qualsiasi altra condizione cardiaca grave (ad esempio, versamento pericardico o cardiomiopatia restrittiva). La fibrillazione atriale cronica in terapia anticoagulante stabile è consentita.
10. Epatite cronica C nota e/o sierologia positiva (a meno che non sia dovuta a vaccinazione o immunizzazione passiva dovuta a terapia con immunoglobuline [Ig]) per l'epatite cronica B. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota.
11. Secondo tumore maligno nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei carcinomi cutanei basocellulari o squamosi localizzati trattati, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma cervicale in situ, polipi adenomatosi del colon-retto resecati, carcinoma mammario in situ o altri tumori maligni per i quali il partecipante non è in terapia antitumorale attiva .
12. Ricezione di qualsiasi vaccino vivo entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
13. Malattia autoimmune attiva e incontrollata che richiede >20 mg di prednisone o equivalente, citotossici o biologici.
14. Uso di corticosteroidi entro 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio, ad eccezione di quanto indicato per altre condizioni mediche come steroidi per via inalatoria per l'asma, uso topico di steroidi o come premedicazione per la somministrazione del farmaco in studio o contrasto. I partecipanti che richiedono steroidi a dosi giornaliere >20 mg di esposizione sistemica equivalente al prednisone al giorno o coloro a cui vengono somministrati steroidi per il controllo del linfoma o per l'abbassamento della conta dei globuli bianchi non sono idonei.
15. Con prolungamento basale dell'intervallo QT con il metodo di correzione Fridericia (QTcF) (esempio, >470 millisecondi (ms) per le donne e >450 ms per gli uomini e una storia di sindrome congenita del QT lungo o torsione di punta).
16. Ricevere o richiedere l'uso continuato di farmaci noti per essere forti o moderati inibitori e induttori del citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5) e forti inibitori della glicoproteina P (Pgp). Per partecipare a questo studio, tali partecipanti devono interrompere l'uso di tali agenti per almeno 2 settimane (1 settimana per gli inibitori del CYP3A4/5 e della Pgp) prima di ricevere una dose di TAK-981.
17. Partecipanti in Germania che sono impegnati in un istituto in virtù di un ordine emesso dalle autorità giudiziarie o amministrative secondo la legge tedesca.