Um estudo de TAK-981 administrado com rituximabe em adultos com linfoma não Hodgkin positivo para CD20 recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

Cada participante deve atender a todos os seguintes critérios de inclusão para ser incluído no estudo:

1. População Participante:

   o. Para escalonamento de dose da Fase 1: o. aNHL incluindo linfoma de células do manto e histologias de DLBCL, como DLBCL transformado de linfoma de baixo grau (folicular ou outros), DLBCL associado a infiltração de pequenas células na medula óssea, linfoma de células B com características intermediárias entre DLBCL e linfoma de Burkitt ou com características intermediárias entre DLBCL e linfoma de Hodgkin, FL grau 3B e linfoma agressivo de células B inclassificável que deve ter recebido anteriormente rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina (hidroxidaunorrubicina), vincristina (Oncovin) e prednisona (R-CHOP) (ou equivalente anti-CD20 contendo terapia) e 1 linha adicional de terapia na configuração r/r.

   o. iNHL (incluindo FL de graus 1-3A e linfoma de zona marginal) refratário ao rituximabe ou a qualquer outro anticorpo monoclonal anti-CD20, que recebeu pelo menos 1 terapia sistêmica anterior para r/r iNHL.

   o. Rituximabe ou refratariedade anti-CD20 é definida como falha em responder ou progressão durante qualquer regime anterior contendo rituximabe/anti-CD20 (monoterapia ou combinado com quimioterapia) ou progressão dentro de 6 meses após a última dose de rituximabe ou anti-CD20 .

   Nota: A dose mínima qualificada de rituximab/anti-CD20 é 1 ciclo completo (isto é, monoterapia semanal*4 doses ou 1 dose completa se combinada com quimioterapia). Anticorpo anti-CD20 anterior ou drogas citotóxicas podem ter sido administrados como agentes únicos ou como componentes de terapias combinadas. Cada curso repetido do mesmo agente único ou combinação é considerado um regime independente.

   o. Para a Fase 2, o seguinte CD20+ confirmado: o. r/r DLBCL progrediu ou recaiu após uma terapia anterior com células T CAR que recebeu aprovação por uma autoridade de saúde para o tratamento de DLBCL (Coorte A).

   o. DLBCL r/r que progrediu ou recidivou após pelo menos 2, mas não mais do que 3 linhas anteriores de terapia sistêmica e não recebeu terapia celular anterior. Pelo menos uma linha anterior de terapia deve ter incluído uma terapia direcionada a CD20 (Coorte B).

   o. FL r/r que progrediu ou recidivou após pelo menos 2, mas não mais do que 3 linhas anteriores de terapia sistêmica. Pelo menos 1 linha anterior de terapia deve ter incluído uma terapia direcionada a CD20 (Coorte C).

2. Deve ser considerado inelegível na opinião do investigador, ou transplante autólogo de células-tronco (ASCT) recusado.
3. Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a (

4. Função adequada da medula óssea de acordo com o intervalo de referência do laboratório local na triagem da seguinte forma:

   o Contagem de plaquetas maior ou igual a (>=) 75,0*10^9/L, A trombocitopenia de grau 2 (contagem de plaquetas >=50,0*10^9 por litro [/L]) é permitida se for claramente devida ao envolvimento da medula sem evidência de síndrome mielodisplásica ou medula óssea hipoplásica, se encontrada. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >=1,0*10^9/L. Hemoglobina >=85 gramas por litro (g/L) (transfusão de glóbulos vermelhos [RBC] permitida >=14 dias antes da avaliação).

5. Função renal e hepática adequadas, de acordo com o intervalo de referência do laboratório local na triagem, como segue:

   • Clearance de creatinina calculado >=30 mililitros por minuto (mL/min) calculado com a fórmula de Cockcroft-Gault.
   • Níveis de potássio >= limite inferior do normal (LLN). Para potássio > limite superior do normal (LSN), recomenda-se discussão com o monitor médico Takeda (MM)/pessoa designada.
   • Aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase 1,5*ULN, por discussão entre o investigador e o monitor médico.
6. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >=40 por cento (%); conforme medido por ecocardiograma ou varredura de aquisição múltipla (MUGA).
7. Acesso venoso adequado para administração segura de medicamentos e PK exigida pelo estudo e amostragem farmacodinâmica.
8. Ter pelo menos 1 lesão mensurável bidimensionalmente por Classificação de Lugano por tomografia computadorizada (TC). As lesões tumorais situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
9. Disposto a consentir com 1 pré-tratamento obrigatório e 1 biópsia de pele durante o tratamento durante a Fase 1. O requisito de entrada de biópsia de pele pode ser descontinuado pelo patrocinador, uma vez que haja evidência farmacodinâmica suficiente de envolvimento do alvo.
10. Para participantes inscritos na Fase 2, se disponível, envio obrigatório de tecido tumoral de arquivo adquirido ≤12 meses antes da triagem.
11. Recuperado para Grau 1, linha de base ou estabelecido como sequela, de todos os efeitos tóxicos da terapia anterior (exceto alopecia, neuropatia, endocrinopatias autoimunes com terapia de reposição endócrina estável, neurotoxicidade [Grau 1 ou 2 permitido] ou parâmetros da medula óssea [qualquer um dos Grau 1 , 2, permitida se diretamente relacionada ao envolvimento da medula óssea]).

Critério de exclusão:

Os participantes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não serão incluídos no estudo:

1. linfoma do sistema nervoso central; cérebro ativo ou metástases leptomeníngeas, conforme indicado por citologia positiva de punção lombar ou tomografia computadorizada/ressonância magnética (RM).
2. História de reação relacionada à infusão (IRR) de Grau >=3 que levou à descontinuação permanente do tratamento anterior com rituximabe.
3. Doença linfoproliferativa pós-transplante, exceto LNH recidivante após ASCT.
4. Submetido a ASCT ou tratamento com terapia celular incluindo CAR T dentro
5. Transplante alogênico prévio de células-tronco hematopoiéticas.
6. Linfomas com expressão leucêmica.
7. Terapia anticancerígena anterior, incluindo quimioterapia, terapia hormonal ou agentes em investigação dentro de 2 semanas ou dentro de pelo menos 5 meias-vidas antes da dosagem de TAK-981, o que for mais curto. Esteroides de baixa dose (prednisona oral ou equivalente
8. Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e não se recuperou totalmente de quaisquer complicações da cirurgia.
9. Doenças ou condições médicas significativas, conforme avaliadas pelos investigadores e pelo patrocinador, que aumentariam substancialmente a relação risco-benefício da participação no estudo. Isso inclui, entre outros, infarto agudo do miocárdio ou angina instável nos últimos 6 meses; diabetes melito descontrolado; infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas significativas; estado gravemente imunocomprometido; hipertensão grave não compensada e insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association; arritmias cardíacas sintomáticas contínuas de >Grau 2, embolia pulmonar ou eventos cerebrovasculares sintomáticos; ou qualquer outra condição cardíaca grave (por exemplo, derrame pericárdico ou cardiomiopatia restritiva). A fibrilação atrial crônica em terapia anticoagulante estável é permitida.
10. Hepatite C crônica conhecida e/ou sorologia positiva (a menos que devido a vacinação ou imunização passiva devido à terapia de imunoglobulina [Ig]) para hepatite B crônica. Infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
11. Segunda malignidade nos últimos 3 anos, exceto carcinomas basocelulares tratados ou de pele escamosa localizada, câncer de próstata localizado, carcinoma cervical in situ, pólipos adenomatosos colorretais ressecados, câncer de mama in situ ou outra malignidade para a qual o participante não está em terapia anticancerígena ativa .
12. Recebimento de qualquer vacina viva dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo.
13. Doença autoimune ativa e não controlada que requer >20 mg de prednisona ou equivalente, citotóxicos ou biológicos.
14. Uso de corticosteroide dentro de 1 semana antes da primeira dose do medicamento em estudo, exceto conforme indicado para outras condições médicas, como esteroide inalatório para asma, uso de esteroides tópicos ou como pré-medicação para administração do medicamento em estudo ou contraste. Os participantes que necessitam de esteróides em doses diárias > 20 mg de exposição sistêmica equivalente à prednisona diariamente, ou aqueles que recebem esteróides para controle de linfoma ou redução da contagem de glóbulos brancos não são elegíveis.
15. Com prolongamento basal do intervalo QT com método de correção de Fridericia (QTcF) (exemplo, >470 milissegundos (ms) para mulheres e >450 ms para homens e história de síndrome congênita do QT longo ou torsades de pointes).
16. Receber ou exigir o uso continuado de medicamentos conhecidos como inibidores fortes ou moderados e indutores do citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5) e inibidores fortes da glicoproteína P (Pgp). Para participar deste estudo, tais participantes devem descontinuar o uso de tais agentes por pelo menos 2 semanas (1 semana para CYP3A4/5 e inibidores de Pgp) antes de receber uma dose de TAK-981.
17. Participantes na Alemanha que estão internados em uma instituição em virtude de uma ordem emitida por autoridades judiciais ou administrativas de acordo com a lei alemã.