Afprøvning af tilføjelsen af ​​et lægemiddel mod kræft, Copanlisib, til den sædvanlige vedligeholdelsesbehandling (Trastuzumab og Pertuzumab) efter indledende kemoterapi i et fase Ib/II-forsøg for avanceret HER2-positiv brystkræft

Inklusionskriterier:

• Fase 1B: Ethvert tidligere antal behandlingslinjer i metastaserende omgivelser er tilladt, forudsat at patienter betragtes som kandidater til trastuzumab og pertuzumab-kombination eller på vedligeholdelse af trastuzumab og pertuzumab (med eller uden forudgående kemoterapi), så længe dosisbegrænsende toksicitet (DLT) kan være fast besluttet. For fase 2: Patienter bør kun have modtaget første linje af induktionskemoterapi (taxane) med trastuzumab og pertuzumab i metastaserende omgivelser
• Tilstedeværelse af handlingsdygtig mutation i enten PIK3CA eller PTEN ved molekylær testning
• For fase 2-patienter skal være inden for 8 uger efter afslutning af første-line induktionskemoterapi (dvs. 4-8 cyklusser af enhver taxan, trastuzumab og pertuzumab) uden tegn på progression. Patienter kan modtage op til 2 doser HER2 målrettet behandling mellem afslutningen af ​​induktionsbehandlingen og starten af ​​forsøget, mens berettigelsen bekræftes
• Klinisk fase IV vurderet af American Joint Committee on Cancer (AJCC) (8. udgave, anatomisk iscenesættelse) retningslinjer med kendt metastatisk sygdom (Edge og Compton, 2010; Amin et al., 2017)
• HER2+ brystkræftpatienter med enhver ER/PR-status vurderet af American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists (ASCO-CAP) retningslinjer (Wolff et al., 2013; Wolff et al., 2018). HER2-testning af metastase vil være påkrævet
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % ved ekkokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA)
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) ELLER direkte bilirubin =< ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN ELLER =< 5 x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
• Kreatinin =< 1,5 x institutionel ULN ELLER målt eller beregnet kreatininclearance >= 60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl] ). Kreatininclearance bør beregnes efter institutionel standard
• International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulering, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulering, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse 30 dage efter centralnervesystem (CNS)-styret behandling ikke viser tegn på progression
• Patienter, der er terapeutisk behandlet med antikoagulering inklusive warfarin, vil få lov til at deltage, forudsat at deres medicindosis og INR/PTT er stabile. På grund af interaktion mellem copanlisib og warfarin, bør patienter, der er på warfarin, monitoreres nøje under dette forsøg
• Kvinder i den fødedygtige alder SKAL have en negativ human choriongonadotropin (HCG)-test i serum eller urin, medmindre forudgående tubal ligering (>= 1 år før screening), total hysterektomi eller overgangsalder (defineret som 12 på hinanden følgende måneder med amenoré). Patienter bør ikke blive gravide eller amme under denne undersøgelse
• Patienter og deres partnere skal, hvis de er seksuelt aktive og i den fødedygtige alder, acceptere brugen af ​​to yderst effektive former for prævention i kombination gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i 7 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidler for at forhindre graviditet hos undersøgelsens patient eller partner
• Hormonreceptorpositive (ER+ og /PR+) brystkræftpatienter vil få lov til at fortsætte endokrin behandling som klinisk indiceret, mens de deltager i undersøgelsen.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Kendt aktiv hepatitis B- eller hepatitis C-infektion. Alle patienter skal screenes for hepatitis B-virus (HBV) og hepatitis C-virus (HCV) op til 28 dage før påbegyndelse af studiet af lægemidlet ved at bruge det rutinemæssige hepatitisviruslaboratoriepanel. For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være upåviselig ved ikke-CYP3A4-interaktiv suppressiv behandling, hvis indiceret. Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. Patienter, der er positive for anti-HCV-antistof, vil være berettigede, hvis de er negative for HCV-ribonukleinsyre (RNA)
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter, medmindre de har CD4-tal > 500 celler/mm^3 inden for de seneste 6 måneder og ikke kræver CYP3A4-interaktiv antiretroviral behandling
• Aktiv infektion, der kræver IV-antibiotika eller anden ukontrolleret interkurrent sygdom, der kræver hospitalsindlæggelse
• Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurerne
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke (CVA), myokardieinfarkt, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, hjertearytmi eller ustabil angina inden for de seneste 6 måneder før behandlingsstart
• Patienter, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) med følgende undtagelser: alopeci (enhver grad er acceptabel); neuropati skal være løst til =< grad 2. Kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) på grund af tidligere kræftbehandling skal have været =< grad 1 i sværhedsgrad på tidspunktet for forekomsten og skal være løst fuldstændigt
• Aktuel ukontrolleret hypertension (>= 150/90)
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft
• Har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Patienter med ukontrolleret type I eller II diabetes mellitus (DM); ukontrolleret DM er defineret som glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) > 8,5 % og en fastende blodsukker på > 120 mg/dL inden for 14 dage før forsøgets start
• Immunsuppressiv terapi er ikke tilladt under undersøgelsen
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter med leptomeningeal sygdom eller aktive ubehandlede hjernemetastaser
• Forudgående eksponering for PI3K-, AKT- eller mTOR-hæmmere. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som copanlisib, PI3K-hæmmere eller HER2-hæmmere

• Copanlisib metaboliseres primært af CYP3A4. Derfor kan samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og saquinavir) og stærke CYP3A4-inducere (f.eks. rifampin, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, perikon) er ikke tilladt fra 14 dage før indskrivning og indtil afslutningen af ​​undersøgelsen. Andre medikamenter, der er forbudt under copanlisib-behandling:

  • Naturlægemidler/præparater (undtagen vitaminer)
  • Anden antiarytmisk behandling end betablokkere eller digoxin
  • Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference for en liste over lægemidler, der skal undgås eller minimeres brug af. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Systemisk kortikosteroidbehandling med en daglig dosis højere end 15 mg prednison eller tilsvarende er ikke tilladt under undersøgelsen. Tidligere kortikosteroidbehandling skal stoppes eller reduceres til den tilladte dosis mindst 7 dage før computertomografi (CT)/magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) screening. Hvis en patient er i kronisk kortikosteroidbehandling, skal kortikosteroider deeskaleres til den maksimalt tilladte dosis før screeningen. Patienter kan bruge topiske eller inhalerede kortikosteroider
• Patienter med ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi copanlisib er et PI3K-hæmmermiddel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med copanlisib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med copanlisib. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Patienter er berettiget til at modtage standardbehandlingsterapi, der vil give patienten klinisk fordel