Test de l'ajout d'un médicament anticancéreux, le copanlisib, au traitement d'entretien habituel (trastuzumab et pertuzumab) après une chimiothérapie initiale dans un essai de phase Ib/II pour le cancer du sein HER2 positif avancé

Critère d'intégration:

• Phase 1B : n'importe quel nombre antérieur de lignes de traitement dans un contexte métastatique est autorisé, à condition que les patients soient considérés comme des candidats à l'association trastuzumab et pertuzumab ou à l'entretien trastuzumab et pertuzumab (avec ou sans chimiothérapie antérieure) tant que la toxicité limitant la dose (DLT) peut être déterminé. Pour la phase 2 : les patients ne doivent avoir reçu qu'une première ligne de chimiothérapie d'induction (taxane) avec le trastuzumab et le pertuzumab dans le contexte métastatique
• Présence d'une mutation actionnable dans PIK3CA ou PTEN lors des tests moléculaires
• Pour la phase 2, les patients doivent être dans les 8 semaines suivant la fin de la chimiothérapie d'induction de première ligne (c'est-à-dire 4 à 8 cycles de tout taxane, trastuzumab et pertuzumab) sans signe de progression. Les patients peuvent recevoir jusqu'à 2 doses de traitement ciblé HER2 entre la fin du traitement d'induction et le début de l'essai, pendant que l'éligibilité est en cours de confirmation
• Stade clinique IV tel qu'évalué par les directives de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) (8e édition, stadification anatomique) avec une maladie métastatique connue (Edge et Compton, 2010 ; Amin et al., 2017)
• Patientes atteintes d'un cancer du sein HER2+ avec n'importe quel statut ER/PR tel qu'évalué par les directives de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists (ASCO-CAP) (Wolff et al., 2013 ; Wolff et al., 2018). Le test HER2 des métastases sera nécessaire
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 % par échocardiogramme ou balayage d'acquisition multigate (MUGA)
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) OU bilirubine directe = < LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle OU = < 5 x LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques
• Créatinine =< 1,5 x LSN institutionnelle OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée >= 60 mL/min pour le sujet avec des taux de créatinine > 1,5 x LSN institutionnelle (le débit de filtration glomérulaire [TFG] peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine [CrCl] ). La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle
• Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) = < 1,5 x LSN sauf si le patient reçoit une anticoagulation tant que le TP ou le temps de thromboplastine partielle (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN sauf si le patient reçoit une anticoagulation tant que le TP ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi 30 jours après la thérapie dirigée vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression
• Les patients traités thérapeutiquement par anticoagulation, y compris la warfarine, seront autorisés à participer à condition que leur dose de médicament et leur INR/PTT soient stables. En raison de l'interaction du copanlisib avec la warfarine, les patients sous warfarine doivent être étroitement surveillés pendant cet essai
• Les femmes en âge de procréer DOIVENT avoir un test sérique ou urinaire de gonadotrophine chorionique humaine (HCG) négatif, sauf ligature des trompes préalable (>= 1 an avant le dépistage), hystérectomie totale ou ménopause (définie comme 12 mois consécutifs d'aménorrhée). Les patientes ne doivent pas devenir enceintes ou allaiter pendant cette étude
• Les patients et leurs partenaires, s'ils sont sexuellement actifs et en âge de procréer, doivent accepter l'utilisation de deux formes de contraception hautement efficaces en association tout au long de la période de prise du traitement à l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude pour prévenir la grossesse chez le patient ou le partenaire de l'étude
• Les patientes atteintes d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs (ER+ et/PR+) seront autorisées à poursuivre l'hormonothérapie comme cliniquement indiqué tout en participant à l'étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Infection active connue à l'hépatite B ou à l'hépatite C. Tous les patients doivent subir un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) et du virus de l'hépatite C (VHC) jusqu'à 28 jours avant le début du médicament à l'étude à l'aide du panel de laboratoire de routine sur le virus de l'hépatite. Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif non interactif avec le CYP3A4, si indiqué. Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Les patients positifs pour les anticorps anti-VHC seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC
• Patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), sauf s'ils ont un nombre de CD4 > 500 cellules/mm^3 au cours des 6 derniers mois et n'ont pas besoin d'un traitement antirétroviral interactif avec le CYP3A4
• Infection active nécessitant des antibiotiques IV ou autre maladie intercurrente non contrôlée nécessitant une hospitalisation
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC), d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique, d'arythmie cardiaque ou d'angor instable au cours des 6 mois précédant le début du traitement
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1) avec les exceptions suivantes : alopécie (tout grade est acceptable) ; la neuropathie doit s'être résolue à =< grade 2. L'insuffisance cardiaque congestive (ICC) due à un traitement anticancéreux antérieur doit avoir été =< grade 1 en gravité au moment de l'apparition et doit avoir complètement disparu
• Hypertension non contrôlée actuelle (>= 150/90)
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l'utérus in situ
• A un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec la coopération avec les exigences de l'essai
• Patients atteints de diabète sucré de type I ou II non contrôlé ; Le DM non contrôlé est défini comme une hémoglobine glycosylée (HbA1c) > 8,5 % et une glycémie à jeun > 120 mg/dL dans les 14 jours précédant l'entrée dans l'essai
• La thérapie immunosuppressive n'est pas autorisée pendant l'étude
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Patients atteints de maladie leptoméningée ou de métastases cérébrales actives non traitées
• Exposition antérieure à tout inhibiteur PI3K, AKT ou mTOR. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au copanlisib, aux inhibiteurs de PI3K ou aux inhibiteurs de HER2

• Le copanlisib est principalement métabolisé par le CYP3A4. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir et saquinavir) et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) ne sont pas autorisés à partir de 14 jours avant l'inscription jusqu'à la fin de l'étude. Autres médicaments interdits pendant le traitement par le copanlisib :

  • Médicaments/préparations à base de plantes (à l'exception des vitamines)
  • Traitement anti-arythmique autre que les bêta-bloquants ou la digoxine
  • Étant donné que les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour pour obtenir une liste des médicaments à éviter ou à minimiser. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• La corticothérapie systémique à une dose quotidienne supérieure à 15 mg de prednisone ou équivalent n'est pas autorisée pendant l'étude. La corticothérapie antérieure doit être arrêtée ou réduite à la dose autorisée au moins 7 jours avant le dépistage par tomodensitométrie (TDM)/imagerie par résonance magnétique (IRM). Si un patient est sous corticothérapie chronique, les corticoïdes doivent être réduits à la dose maximale autorisée avant le dépistage. Les patients peuvent utiliser des corticostéroïdes topiques ou inhalés
• Patients présentant une plaie non cicatrisante, un ulcère ou une fracture osseuse
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le copanlisib est un agent inhibiteur de PI3K avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le copanlisib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le copanlisib. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Les patients sont éligibles pour recevoir un traitement standard de soins qui conférerait un bénéfice clinique au patient