Egy rákellenes gyógyszer, a Copanlisib hozzáadásának tesztelése a szokásos fenntartó kezeléshez (trastuzumab és pertuzumab) a kezdeti kemoterápia után az előrehaladott HER2-pozitív emlőrák Ib/II fázisú vizsgálatában

Bevételi kritériumok:

• 1B fázis: Bármilyen korábbi terápiás vonal áttételes környezetben megengedett, feltéve, hogy a betegek jelöltek trastuzumab és pertuzumab kombinációra vagy fenntartó trastuzumab és pertuzumab kezelésre (előzetes kemoterápiával vagy anélkül), mindaddig, amíg dóziskorlátozó toxicitás (DLT) lehetséges. eltökélt. A 2. fázisban: A betegek csak az első vonalbeli indukciós kemoterápiát (taxánt) kaphatták trastuzumabbal és pertuzumabbal metasztatikus környezetben.
• Működőképes mutáció jelenléte a PIK3CA-ban vagy a PTEN-ben a molekuláris tesztelés során
• A 2. fázis esetében a betegeknek az első vonalbeli indukciós kemoterápia (azaz 4-8 ciklus bármely taxán, trastuzumab és pertuzumab) befejezését követő 8 héten belül a progresszió jele nélkül kell lenniük. A betegek legfeljebb 2 adag HER2 célzott kezelést kaphatnak az indukciós kezelés vége és a vizsgálat kezdete között, míg a jogosultság megerősítés alatt áll.
• IV. klinikai stádium az American Joint Committee on Cancer (AJCC) (8. kiadás, anatómiai stádium) iránymutatásai szerint, ismert áttétes betegséggel (Edge és Compton, 2010; Amin et al., 2017)
• Bármilyen ER/PR státuszú HER2+ emlőrákos betegek az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO)-College of American Pathologists (ASCO-CAP) iránymutatásai szerint (Wolff et al., 2013; Wolff és mtsai, 2018). Szükség lesz a metasztázis HER2 vizsgálatára
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• A bal kamra ejekciós frakciója (LVEF) >= 50% echokardiogram vagy többszörös felvételi szkennelés (MUGA) alapján
• Összes bilirubin = < 1,5 x a normál intézményi felső határ (ULN) VAGY direkt bilirubin = < ULN azoknál az alanyoknál, akiknél az összbilirubin szint > 1,5 x ULN
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) =< 2,5-szerese az intézményi ULN-nek VAGY =<5-szerese az ULN-nek májmetasztázisos alanyoknál
• Kreatinin = < 1,5 x intézményi ULN VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance >= 60 ml/perc olyan alanyoknál, akiknél a kreatininszint > 1,5 x az intézményi felső határérték ). A kreatinin-clearance-t intézményi szabvány szerint kell kiszámítani
• Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy a részleges tromboplasztin idő (PTT) az antikoagulánsok tervezett használatának terápiás tartományán belül van
• Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül van
• A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak arra, hogy a központi idegrendszer (CNS) által irányított terápia után 30 nappal végzett agyi leképezés nem mutat progressziót.
• Azok a betegek, akiket terápiásan véralvadásgátlóval, beleértve warfarint is kezelnek, részt vehetnek, feltéve, hogy gyógyszeradagjuk és INR/PTT-jük stabil. A copanlisib warfarinnal való kölcsönhatása miatt a warfarint szedő betegeket a vizsgálat ideje alatt szorosan ellenőrizni kell.
• Fogamzóképes nőknek negatív szérum- vagy vizelet humán koriongonadotropin (HCG) tesztet KELL végezniük, kivéve, ha előzetes petevezeték-lekötés (>= 1 évvel a szűrés előtt), teljes méheltávolítás vagy menopauza (12 egymást követő hónapos amenorrhoeaként definiálva). A vizsgálat ideje alatt a betegek nem eshetnek teherbe és nem szoptathatnak
• A betegeknek és partnereiknek, ha szexuálisan aktívak és fogamzóképes korúak, bele kell egyeznie két rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma kombinációs alkalmazásába a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer(ek) utolsó adagja után 7 hónapig a terhesség megelőzése érdekében. a vizsgálati betegben vagy partnerben
• A hormonreceptor-pozitív (ER+ és/PR+) emlőrákos betegek a klinikailag indokoltnak megfelelően folytathatják az endokrin kezelést, amíg részt vesznek a vizsgálatban.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Ismert aktív hepatitis B vagy hepatitis C fertőzés. Minden beteget hepatitis B vírusra (HBV) és hepatitis C vírusra (HCV) kell szűrni legkésőbb 28 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt a rutin hepatitis vírus laboratóriumi panel segítségével. Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzés jele van, a HBV vírusterhelésnek nem kell kimutathatónak lennie a nem-CYP3A4-interaktív szuppresszív terápia során, ha indokolt. Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. Az anti-HCV antitestre pozitív betegek akkor lesznek jogosultak, ha negatívak a HCV ribonukleinsavra (RNS)
• Humán immunhiány vírus (HIV)-pozitív betegek, kivéve, ha CD4-számuk > 500 sejt/mm^3 az elmúlt 6 hónapban, és nincs szükségük CYP3A4-interaktív antiretrovirális terápiára
• Aktív fertőzés, amely intravénás antibiotikumot igényel, vagy más, nem kontrollált, egyidejű, kórházi kezelést igénylő betegség
• Képtelenség betartani a vizsgálati és nyomon követési eljárásokat
• Az anamnézisben szereplő cerebrovascularis baleset (CVA), szívinfarktus, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, szívritmuszavar vagy instabil angina a terápia megkezdése előtti 6 hónapban
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz maradvány toxicitásuk > 1. fokozat), a következő kivételekkel: alopecia (bármilyen fokozat elfogadható); a neuropátiának =< 2. fokozatra kell megszűnnie. A korábbi rákellenes terápia következtében kialakult pangásos szívelégtelenségnek (CHF) =< 1-es súlyosságúnak kell lennie az előfordulás időpontjában, és teljesen meg kell szűnnie
• Jelenlegi kontrollálatlan magas vérnyomás (>= 150/90)
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma, a potenciálisan gyógyító terápián átesett bőrlaphámrák vagy az in situ méhnyakrák
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-visszaélési zavara van, amely megzavarná a vizsgálat követelményeivel való együttműködést
• Nem kontrollált I. vagy II. típusú diabetes mellitusban (DM) szenvedő betegek; A kontrollálatlan DM a 8,5% feletti glikozilált hemoglobin (HbA1c) és a vizsgálat megkezdése előtti 14 napon belül > 120 mg/dl éhomi vércukorszint.
• Az immunszuppresszív kezelés nem megengedett a vizsgálat alatt
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Leptomeningealis betegségben vagy aktív, kezeletlen agyi metasztázisban szenvedő betegek
• Bármilyen PI3K, AKT vagy mTOR inhibitorral való előzetes expozíció. Az anamnézisben szereplő allergiás reakciók, amelyek a kopanliszibhez, a PI3K-gátlókhoz vagy a HER2-gátlókhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdoníthatók

• A kopanliszibet elsősorban a CYP3A4 metabolizálja. Ezért erős CYP3A4 inhibitorok (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, ritonavir, indinavir, nelfinavir és szakinavir) és erős CYP3A4 induktorok (pl. rifampin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, orbáncfű) nem engedélyezettek a beiratkozást megelőző 14 naptól a vizsgálat végéig. Egyéb gyógyszerek, amelyek a kopanlisib-kezelés alatt tilosak:

  • Növényi gyógyszerek/készítmények (a vitaminok kivételével)
  • A béta-blokkolóktól és a digoxintól eltérő antiaritmiás terápia
  • Mivel ezeknek a szereknek a listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen tájékozódjon a gyakran frissített orvosi referenciákról, hogy megtalálja azokat a gyógyszereket, amelyek elkerülhetők vagy minimálisra csökkenthetők. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék
• A vizsgálat ideje alatt 15 mg prednizonnál vagy azzal egyenértékű napi dózisnál nagyobb szisztémás kortikoszteroid terápia nem megengedett. A számítógépes tomográfia (CT)/mágneses rezonancia képalkotás (MRI) szűrése előtt legalább 7 nappal a korábbi kortikoszteroid kezelést le kell állítani vagy a megengedett dózisra csökkenteni. Ha a beteg krónikus kortikoszteroid terápiában részesül, a szűrés előtt a kortikoszteroidokat a megengedett maximális dózisra kell csökkenteni. A betegek helyi vagy inhalációs kortikoszteroidokat alkalmazhatnak
• Nem gyógyuló sebben, fekélyben vagy csonttörésben szenvedő betegek
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a kopanlizib egy PI3K-gátló szer, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata az anya kopanlizib-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát kopanlizibbel kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• A betegek jogosultak olyan standard ellátásban részesülni, amely klinikai előnyökkel jár a beteg számára