Testování přidání protirakovinného léku, copanlisibu, k obvyklé udržovací léčbě (trastuzumab a pertuzumab) po úvodní chemoterapii ve studii fáze Ib/II pro pokročilý HER2 pozitivní karcinom prsu

Kritéria pro zařazení:

• Fáze 1B: Je povolen jakýkoli předchozí počet linií terapie u metastatického onemocnění za předpokladu, že jsou pacienti považováni za kandidáty na kombinaci trastuzumabu a pertuzumabu nebo na udržovací léčbu trastuzumabem a pertuzumabem (s předchozí chemoterapií nebo bez ní), pokud může být toxicita limitující dávku (DLT) odhodlaný. Pro fázi 2: Pacienti by měli dostávat pouze první linii indukční chemoterapie (taxan) s trastuzumabem a pertuzumabem u metastatického onemocnění
• Přítomnost použitelné mutace buď v PIK3CA nebo PTEN na molekulárním testování
• Pro fázi 2 – pacienti musí být do 8 týdnů po dokončení první linie indukční chemoterapie (tj. 4–8 cyklů jakéhokoli taxanu, trastuzumabu a pertuzumabu) bez známek progrese. Pacienti mohou dostat až 2 dávky cílené léčby HER2 mezi koncem indukční léčby a začátkem studie, přičemž se potvrzuje způsobilost
• Klinické stadium IV podle pokynů American Joint Committee on Cancer (AJCC) (8. vydání, anatomický staging) se známým metastatickým onemocněním (Edge a Compton, 2010; Amin et al., 2017)
• Pacientky s karcinomem prsu HER2+ s jakýmkoliv stavem ER/PR podle pokynů Americké společnosti klinické onkologie (ASCO)-College of American Pathologists (ASCO-CAP) (Wolff et al., 2013; Wolff et al., 2018). Bude vyžadováno HER2 testování metastáz
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 % podle echokardiogramu nebo multigovaného akvizičního skenu (MUGA)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) NEBO přímý bilirubin =< ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ústavní ULN NEBO =< 5 x ULN pro subjekty s jaterními metastázami
• Kreatinin =< 1,5 x ústavní ULN NEBO naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu >= 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo clearance kreatininu nebo kreatininu [CrCl] ). Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) = < 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulancia, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulancia, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku 30 dní po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) neukáže žádné známky progrese
• Pacienti, kteří jsou terapeuticky léčeni antikoagulačními léky včetně warfarinu, se budou moci zúčastnit za předpokladu, že jejich dávka medikace a INR/PTT budou stabilní. Vzhledem k interakci kopanlisibu s warfarinem by pacienti užívající warfarin měli být během této studie pečlivě sledováni
• Ženy ve fertilním věku MUSÍ mít negativní test na lidský choriový gonadotropin (HCG) v séru nebo moči, s výjimkou podvázání vejcovodů (>= 1 rok před screeningem), celkové hysterektomie nebo menopauzy (definované jako 12 po sobě jdoucích měsíců amenorey). Během této studie by pacientky neměly otěhotnět ani kojit
• Pacientky a jejich partneři, pokud jsou sexuálně aktivní a jsou v plodném věku, musí souhlasit s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce v kombinaci po celou dobu užívání studované léčby a po dobu 7 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků), aby se zabránilo otěhotnění u studovaného pacienta nebo partnera
• Pacientkám s rakovinou prsu s pozitivními hormonálními receptory (ER+ a/PR+) bude během účasti ve studii umožněno pokračovat v endokrinní terapii, jak je klinicky indikováno.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Známá aktivní infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C. Všichni pacienti musí být vyšetřeni na virus hepatitidy B (HBV) a virus hepatitidy C (HCV) až 28 dní před zahájením studie s lékem pomocí rutinního laboratorního panelu viru hepatitidy. U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při non-CYP3A4-interaktivní supresivní terapii, je-li indikována. Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti pozitivní na protilátky proti HCV budou způsobilí, pokud budou negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), pokud nemají počet CD4 > 500 buněk/mm^3 za posledních 6 měsíců a nepotřebují antiretrovirovou léčbu interaktivní CYP3A4
• Aktivní infekce vyžadující IV antibiotika nebo jiné nekontrolované interkurentní onemocnění vyžadující hospitalizaci
• Neschopnost dodržet studijní a následné postupy
• Anamnéza cerebrovaskulární příhody (CMP), infarktu myokardu, symptomatického městnavého srdečního selhání, srdeční arytmie nebo nestabilní anginy pectoris během předchozích 6 měsíců před zahájením léčby
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové terapie (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s následujícími výjimkami: alopecie (jakýkoli stupeň je přijatelný); neuropatie musí vymizet na =< stupeň 2. Městnavé srdeční selhání (CHF) způsobené předchozí protinádorovou terapií muselo být v době výskytu =< stupně 1 závažnosti a muselo zcela vymizet
• Současná nekontrolovaná hypertenze (>= 150/90)
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku
• Má známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která by narušovala spolupráci s požadavky studie
• Pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus I. nebo II. typu (DM); nekontrolovaný DM je definován jako glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) > 8,5 % a glykémie nalačno > 120 mg/dl během 14 dnů před vstupem do studie
• Během studie není povolena imunosupresivní terapie
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti s leptomeningeálním onemocněním nebo aktivními neléčenými metastázami v mozku
• Před expozicí jakýmkoli inhibitorům PI3K, AKT nebo mTOR. Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako copanlisib, inhibitory PI3K nebo inhibitory HER2

• Copanlisib je primárně metabolizován CYP3A4. Proto současné užívání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir a saquinavir) a silných induktorů CYP3A4 (např. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) nejsou povoleny od 14 dnů před zařazením až do konce studie. Další léky, které jsou během léčby copanlisibem zakázány:

  • Bylinné léky/přípravky (kromě vitamínů)
  • Antiarytmická léčba jiná než betablokátory nebo digoxin
  • Vzhledem k tomu, že seznamy těchto látek se neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizovanou lékařskou příručku pro seznam léků, kterým je třeba se vyhnout nebo je minimalizovat. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Systémová léčba kortikosteroidy v denní dávce vyšší než 15 mg prednisonu nebo ekvivalentu není během studie povolena. Předchozí léčba kortikosteroidy musí být ukončena nebo snížena na povolenou dávku nejméně 7 dní před screeningem počítačové tomografie (CT)/magnetické rezonance (MRI). Pokud je pacient na chronické léčbě kortikosteroidy, kortikosteroidy by měly být před screeningem sníženy na maximální povolenou dávku. Pacienti mohou užívat topické nebo inhalační kortikosteroidy
• Pacienti s nehojící se ranou, vředem nebo zlomeninou kosti
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože copanlisib je inhibitor PI3K s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky kopanlisibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena kopanlisibem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Pacienti mají nárok na standardní léčbu, která by pacientovi přinesla klinický přínos