Testen van de toevoeging van een geneesmiddel tegen kanker, copanlisib, aan de gebruikelijke onderhoudsbehandeling (trastuzumab en pertuzumab) na initiële chemotherapie in een fase Ib/II-onderzoek voor geavanceerde HER2-positieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Fase 1B: Elk eerder aantal therapielijnen in een gemetastaseerde setting is toegestaan, op voorwaarde dat patiënten worden beschouwd als kandidaten voor de combinatie van trastuzumab en pertuzumab of voor onderhoudsbehandeling met trastuzumab en pertuzumab (met of zonder voorafgaande chemotherapie), zolang dosisbeperkende toxiciteit (DLT) kan worden vastbesloten. Voor fase 2: Patiënten mogen alleen eerstelijns inductiechemotherapie (taxaan) met trastuzumab en pertuzumab hebben gekregen in de gemetastaseerde setting
• Aanwezigheid van bruikbare mutatie in PIK3CA of PTEN bij moleculaire testen
• Voor Fase 2-Patiënten moeten binnen 8 weken na voltooiing van eerstelijns inductiechemotherapie zijn (d.w.z. 4-8 cycli van elk taxaan, trastuzumab en pertuzumab) zonder bewijs van progressie. Patiënten kunnen maximaal 2 doses HER2-gerichte behandeling krijgen tussen het einde van de inductiebehandeling en het begin van de studie, terwijl de geschiktheid wordt bevestigd
• Klinische fase IV zoals beoordeeld door American Joint Committee on Cancer (AJCC) (8e editie, anatomische stadiëring) richtlijnen met bekende metastatische ziekte (Edge en Compton, 2010; Amin et al., 2017)
• HER2+-borstkankerpatiënten met een ER/PR-status zoals beoordeeld door de richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists (ASCO-CAP) (Wolff et al., 2013; Wolff et al., 2018). HER2-testen van metastase zijn vereist
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 50% door echocardiogram of multigated acquisitiescan (MUGA)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) OF direct bilirubine =< ULN voor proefpersonen met totale bilirubinespiegels > 1,5 x ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN OF =< 5 x ULN voor personen met levermetastasen
• Creatinine =< 1,5 x institutionele ULN OF gemeten of berekende creatinineklaring >= 60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring [CrCl] ). De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN tenzij patiënt antistolling krijgt zolang PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN tenzij de patiënt antistolling krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen 30 dagen na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont
• Patiënten die therapeutisch worden behandeld met antistollingsmiddelen, waaronder warfarine, mogen deelnemen op voorwaarde dat hun medicatiedosis en INR/PTT stabiel zijn. Vanwege de interactie van copanlisib met warfarine, moeten patiënten die warfarine gebruiken tijdens deze studie nauwlettend worden gevolgd.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd MOETEN een negatieve humaan choriongonadotrofine (HCG)-test in serum of urine ondergaan, tenzij voorafgaande afbinding van de eileiders (>= 1 jaar vóór screening), totale hysterectomie of menopauze (gedefinieerd als 12 opeenvolgende maanden amenorroe). Patiënten mogen tijdens deze studie niet zwanger worden of borstvoeding geven
• Patiënten en hun partners, indien seksueel actief en in de vruchtbare leeftijd, moeten akkoord gaan met het gebruik van twee zeer effectieve vormen van anticonceptie in combinatie gedurende de periode dat ze de studiebehandeling ondergaan en gedurende 7 maanden na de laatste dosis van de studiegeneesmiddel(en) om zwangerschap te voorkomen bij de studiepatiënt of -partner
• Hormoonreceptor-positieve (ER+ en /PR+) borstkankerpatiënten mogen tijdens deelname aan het onderzoek endocriene therapie voortzetten zoals klinisch geïndiceerd.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Bekende actieve infectie met hepatitis B of hepatitis C. Alle patiënten moeten worden gescreend op hepatitis B-virus (HBV) en hepatitis C-virus (HCV) tot 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie met behulp van het routinematige hepatitisvirus-laboratoriumpanel. Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij niet-CYP3A4-interactieve onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd. Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten die positief zijn voor anti-HCV-antilichamen komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten, tenzij ze CD4-tellingen > 500 cellen/mm^3 hebben in de afgelopen 6 maanden en geen CYP3A4-interactieve antiretrovirale therapie nodig hebben
• Actieve infectie die IV-antibiotica vereist of een andere ongecontroleerde bijkomende ziekte die ziekenhuisopname vereist
• Onvermogen om de studie- en follow-upprocedures na te leven
• Voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident (CVA), myocardinfarct, symptomatisch congestief hartfalen, hartritmestoornissen of instabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden vóór aanvang van de therapie
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 hebben), met de volgende uitzonderingen: alopecia (elke graad is acceptabel); neuropathie moet zijn verdwenen tot =< graad 2. Congestief hartfalen (CHF) als gevolg van eerdere antikankertherapie moet ten tijde van optreden =< graad 1 in ernst zijn en moet volledig zijn verdwenen
• Huidige ongecontroleerde hypertensie (>= 150/90)
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker
• Heeft een bekende psychiatrische of verslavingsstoornis die de samenwerking met de vereisten van het proces zou verstoren
• Patiënten met ongecontroleerde type I of II diabetes mellitus (DM); ongecontroleerde DM wordt gedefinieerd als geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) > 8,5% en een nuchtere bloedglucose van > 120 mg/dL binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie
• Tijdens de studie is immunosuppressieve therapie niet toegestaan
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met leptomeningeale ziekte of actieve onbehandelde hersenmetastasen
• Eerdere blootstelling aan PI3K-, AKT- of mTOR-remmers. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als copanlisib, PI3K-remmers of HER2-remmers

• Copanlisib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Daarom is het gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir en saquinavir) en sterke inductoren van CYP3A4 (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid) zijn niet toegestaan ​​vanaf 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving tot het einde van het onderzoek. Andere medicijnen die verboden zijn tijdens de behandeling met copanlisib:

  • Kruidengeneesmiddelen/preparaten (behalve vitamines)
  • Andere anti-aritmica dan bètablokkers of digoxine
  • Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen voor een lijst met geneesmiddelen om het gebruik van te vermijden of tot een minimum te beperken. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct
• Systemische behandeling met corticosteroïden met een dagelijkse dosis hoger dan 15 mg prednison of equivalent is tijdens de studie niet toegestaan. Eerdere behandeling met corticosteroïden moet ten minste 7 dagen voorafgaand aan de computertomografie (CT)/magnetic resonance imaging (MRI) screening worden stopgezet of verlaagd tot de toegestane dosis. Als een patiënt chronisch met corticosteroïden wordt behandeld, moeten corticosteroïden vóór de screening worden gedeëscaleerd tot de maximaal toegestane dosis. Patiënten kunnen lokale of inhalatiecorticosteroïden gebruiken
• Patiënten met een niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat copanlisib een PI3K-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met copanlisib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met copanlisib. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Patiënten komen in aanmerking voor standaardbehandeling die klinisch voordeel oplevert voor de patiënt