Тестирование добавления противоракового препарата копанлисиб к обычному поддерживающему лечению (трастузумаб и пертузумаб) после начальной химиотерапии в исследовании фазы Ib/II для прогрессирующего HER2-положительного рака молочной железы

Критерии включения:

• Фаза 1B: Разрешено любое предшествующее количество линий терапии при метастазах, при условии, что пациенты считаются кандидатами на комбинацию трастузумаба и пертузумаба или на поддерживающую терапию трастузумабом и пертузумабом (с предшествующей химиотерапией или без нее), при условии, что дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) может быть снижена. определенный. Для фазы 2: пациенты должны были получить только первую линию индукционной химиотерапии (таксан) с трастузумабом и пертузумабом в условиях метастазирования.
• Наличие действенной мутации в PIK3CA или PTEN при молекулярном тестировании.
• Для фазы 2 пациенты должны быть в течение 8 недель после завершения индукционной химиотерапии первой линии (т.е. 4-8 циклов любого таксана, трастузумаба и пертузумаба) без признаков прогрессирования. Пациенты могут получить до 2 доз таргетного лечения HER2 между окончанием индукционного лечения и началом исследования, пока соответствие требованиям подтверждается.
• Клиническая стадия IV согласно рекомендациям Американского объединенного комитета по раку (AJCC) (8-е издание, анатомическая стадия) с известным метастатическим заболеванием (Edge and Compton, 2010; Amin et al., 2017)
• Пациенты с раком молочной железы HER2+ с любым статусом ER/PR, согласно оценке Американского общества клинической онкологии (ASCO)-Колледжа американских патологов (ASCO-CAP) (Wolff et al., 2013; Wolff et al., 2018). Потребуется тестирование HER2 на наличие метастазов.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 50%)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50 % по данным эхокардиограммы или многоканального сканирования (MUGA)
• Общий билирубин = < 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения ИЛИ = < 5 x ВГН для пациентов с метастазами в печень
• Креатинин = < 1,5 x ВГН в учреждении ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина > = 60 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН в учреждении (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl] ). Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
• Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если пациент не получает антикоагулянты, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если только пациент не получает антикоагулянты, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга через 30 дней после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования.
• Пациенты, получающие терапевтическое лечение антикоагулянтами, включая варфарин, будут допущены к участию при условии, что их доза препарата и МНО/ЧТВ стабильны. Из-за взаимодействия копанлисиба с варфарином пациенты, принимающие варфарин, должны находиться под пристальным наблюдением во время этого исследования.
• Женщины детородного возраста ДОЛЖНЫ иметь отрицательный результат теста на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в сыворотке или моче, за исключением случаев перевязки маточных труб (>= 1 года до скрининга), тотальной гистерэктомии или менопаузы (определяемой как 12 месяцев подряд аменореи). Пациенты не должны беременеть или кормить грудью во время этого исследования.
• Пациенты и их партнеры, если они ведут активную половую жизнь и имеют детородный потенциал, должны дать согласие на использование двух высокоэффективных форм контрацепции в комбинации в течение всего периода приема исследуемого препарата и в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (препаратов) для предотвращения беременности. у исследуемого пациента или партнера
• Пациентам с положительными гормональными рецепторами (ER + и / PR +) раком молочной железы будет разрешено продолжать эндокринную терапию в соответствии с клиническими показаниями во время участия в исследовании.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Известный активный гепатит В или гепатит С. Все пациенты должны пройти скрининг на наличие вируса гепатита В (ВГВ) и вируса гепатита С (ВГС) не позднее, чем за 28 дней до начала приема исследуемого препарата с использованием стандартной лабораторной панели на вирусы гепатита. У пациентов с признаками хронической инфекции вируса гепатита В (HBV) вирусная нагрузка HBV должна быть неопределяемой при терапии, не взаимодействующей с CYP3A4, при наличии показаний. Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС будут иметь право на участие в исследовании, если у них отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, за исключением случаев, когда количество CD4 у них > 500 клеток/мм^3 за последние 6 месяцев и им не требуется антиретровирусная терапия, взаимодействующая с CYP3A4.
• Активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков, или другое неконтролируемое интеркуррентное заболевание, требующее госпитализации
• Неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения
• История нарушения мозгового кровообращения (ЦВС), инфаркта миокарда, симптоматической застойной сердечной недостаточности, сердечной аритмии или нестабильной стенокардии в течение предшествующих 6 месяцев до начала терапии
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т.е. имеют остаточную токсичность > 1 степени), за следующими исключениями: алопеция (приемлема любая степень); невропатия должна была разрешиться до =< степени 2. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН), вызванная предшествующей противораковой терапией, должна быть =< степени тяжести 1 на момент возникновения и должна полностью разрешиться
• Текущая неконтролируемая гипертензия (>= 150/90)
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточную карциному кожи, плоскоклеточную карциному кожи, подвергшуюся потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований испытания.
• Пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом (СД) I или II типа; неконтролируемый сахарный диабет определяется как уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) > 8,5% и уровень глюкозы в крови натощак > 120 мг/дл в течение 14 дней до включения в исследование.
• Иммуносупрессивная терапия не допускается во время учебы
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с лептоменингеальной болезнью или активными нелечеными метастазами в головной мозг
• Предварительное воздействие любых ингибиторов PI3K, AKT или mTOR. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с копанлисибом, ингибиторами PI3K или ингибиторами HER2.

• Копанлисиб в основном метаболизируется CYP3A4. Таким образом, одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, ритонавира, индинавира, нелфинавира и саквинавира) и сильных индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой) не допускаются за 14 дней до включения до окончания исследования. Другие лекарства, которые запрещены при лечении копанлисибом:

  • Травяные лекарства/препараты (кроме витаминов)
  • Антиаритмическая терапия, кроме бета-блокаторов или дигоксина
  • Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику для получения списка лекарств, которых следует избегать или сводить к минимуму. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт
• Системная терапия кортикостероидами в суточной дозе преднизолона выше 15 мг или его эквивалента не допускается во время исследования. Предыдущая терапия кортикостероидами должна быть прекращена или снижена до разрешенной дозы не менее чем за 7 дней до компьютерной томографии (КТ)/магнитно-резонансной томографии (МРТ). Если пациент постоянно находится на терапии кортикостероидами, перед скринингом дозу кортикостероидов следует снизить до максимально допустимой. Пациенты могут использовать местные или ингаляционные кортикостероиды.
• Пациенты с незаживающей раной, язвой или переломом кости
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку копанлисиб является ингибитором PI3K с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери копанлисибом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает лечение копанлисибом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Пациенты имеют право на получение стандартной терапии, которая принесет клиническую пользу пациенту.