Syöpälääkkeen, kopanlisibin, lisäämisen testaus tavanomaiseen ylläpitohoitoon (trastutsumabi ja pertutsumabi) ensimmäisen kemoterapian jälkeen edistyneen HER2-positiivisen rintasyövän Ib/II-tutkimuksessa

Sisällyttämiskriteerit:

• Vaihe 1B: Mikä tahansa aikaisempi hoitolinjojen määrä metastaattisissa olosuhteissa on sallittu, edellyttäen että potilaiden katsotaan olevan ehdokkaita trastutsumabin ja pertutsumabin yhdistelmään tai trastutsumabin ja pertutsumabin ylläpitohoitoon (aiemman kemoterapian kanssa tai ilman) niin kauan kuin annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT) voidaan havaita. päättänyt. Vaihe 2: Potilaat ovat saaneet vain ensimmäisen rivin induktiokemoterapiaa (taksaania) trastutsumabilla ja pertutsumabilla metastaattisissa olosuhteissa
• Toiminnallinen mutaatio joko PIK3CA:ssa tai PTEN:ssä molekyylitestauksessa
• Vaihe 2: Potilaiden on oltava 8 viikon sisällä ensimmäisen linjan induktiokemoterapian (eli 4-8 sykliä mitä tahansa taksaania, trastutsumabia ja pertutsumabia) päättymisestä ilman merkkejä etenemisestä. Potilaat voivat saada enintään 2 annosta HER2-kohdennettua hoitoa induktiohoidon lopun ja tutkimuksen alkamisen välillä, samalla kun kelpoisuutta vahvistetaan
• Kliininen vaihe IV arvioituna American Joint Committee on Cancer (AJCC) (8. painos, anatominen staging) ohjeissa tunnetun metastaattisen sairauden kanssa (Edge ja Compton, 2010; Amin et al., 2017)
• HER2+-rintasyöpäpotilaat, joilla on mikä tahansa ER/PR-status American Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists (ASCO-CAP) -ohjeiden (Wolff et al., 2013; Wolff et al., 2018) mukaan. Etastaasien HER2-testaus vaaditaan
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mcL
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Hemoglobiini >= 9 g/dl
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) >= 50 % kaikukardiogrammilla tai moniportaisella keräysskannauksella (MUGA)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN) TAI suora bilirubiini = < ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x laitoksen ULN TAI = < 5 x ULN koehenkilöillä, joilla on maksaetästaaseja
• Kreatiniini = < 1,5 x laitoksen ULN TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min henkilöllä, jonka kreatiniinitaso on > 1,5 x laitoksen ULN (glomerulussuodatusnopeutta [GFR] voidaan käyttää myös kreatiniinin tai kreatiniinipuhdistuman [CrCl] sijaan) ). Kreatiniinipuhdistuma tulee laskea laitoksen standardien mukaan
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT) = < 1,5 x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) on terapeuttisella alueella antikoagulanttien käyttötarkoituksessa
• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien käyttötarkoituksen mukaan
• Potilaat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos aivokuvantaminen 30 päivää keskushermostoon kohdistetun hoidon jälkeen ei osoita merkkejä etenemisestä
• Potilaat, joita hoidetaan terapeuttisesti antikoagulantteilla, mukaan lukien varfariinilla, voivat osallistua, jos heidän lääkeannoksensa ja INR/PTT-arvonsa ovat vakaat. Kopanlisibin ja varfariinin yhteisvaikutuksen vuoksi varfariinia käyttäviä potilaita tulee seurata tarkasti tämän tutkimuksen aikana
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla TÄYTYY olla negatiivinen seerumin tai virtsan ihmisen koriongonadotropiini (HCG) -testi, ellei aikaisempaa munanjohtimien ligaatiota (>= 1 vuosi ennen seulontaa), täydellistä kohdunpoistoa tai vaihdevuodet (määritelty 12 peräkkäisen kuukautisten kuukautisvuodon aikana). Potilaat eivät saa tulla raskaaksi tai imettää tämän tutkimuksen aikana
• Potilaiden ja heidän kumppaninsa, jos he ovat seksuaalisesti aktiivisia ja ovat hedelmällisessä iässä, on suostuttava kahden erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän yhdistelmään koko tutkimushoidon ajan ja 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen raskauden estämiseksi. tutkimuspotilaalla tai kumppanilla
• Hormonireseptoripositiiviset (ER+ ja/PR+) rintasyöpäpotilaat saavat jatkaa endokriinistä hoitoa kliinisen aiheen mukaisesti tutkimukseen osallistumisen aikana.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Tunnettu aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio. Kaikki potilaat on seulottava hepatiitti B -viruksen (HBV) ja hepatiitti C -viruksen (HCV) varalta 28 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista käyttämällä rutiininomaista hepatiittiviruslaboratoriopaneelia. Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -viruksen (HBV) -infektiosta, HBV-viruskuormaa ei voida havaita käytettäessä ei-CYP3A4-interaktiivista estohoitoa, jos se on aiheellista. Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Potilaat, jotka ovat positiivisia anti-HCV-vasta-aineelle, ovat kelvollisia, jos he ovat negatiivisia HCV:n ribonukleiinihapon (RNA) suhteen.
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, paitsi jos heidän CD4-määränsä on yli 500 solua/mm^3 viimeisen 6 kuukauden aikana eivätkä he tarvitse CYP3A4-interaktiivista antiretroviraalista hoitoa
• Aktiivinen infektio, joka vaatii IV-antibiootteja tai muu hallitsematon sairaus, joka vaatii sairaalahoitoa
• Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä
• Aivojen verisuonitauti (CVA), sydäninfarkti, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydämen rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris viimeisten 6 kuukauden aikana ennen hoidon aloittamista
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syövän vastaisen hoidon aiheuttamista haittatapahtumista (eli joilla on jäännöstoksisuus > luokka 1) seuraavin poikkeuksin: hiustenlähtö (kaikki asteet hyväksytään); neuropatian on täytynyt olla parantunut =< asteeseen 2. Aiemmasta syöpähoidosta johtuvan kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan (CHF) on täytynyt olla esiintymishetkellä =< asteen 1 vaikeusaste ja sen on täytynyt hävitä kokonaan
• Nykyinen hallitsematon verenpainetauti (>= 150/90)
• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, mahdollisesti parantavaa hoitoa saaneen ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulan syöpä
• Hänellä on tiedossa psykiatrinen tai päihdehäiriö, joka häiritsisi yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten mukaisesti
• Potilaat, joilla on hallitsematon tyypin I tai II diabetes mellitus (DM); hallitsematon DM määritellään glykosyloituneeksi hemoglobiiniksi (HbA1c) > 8,5 % ja paastoverenglukoosiksi > 120 mg/dl 14 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa
• Immunosuppressiivinen hoito ei ole sallittu tutkimuksen aikana
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Potilaat, joilla on leptomeningeaalinen sairaus tai aktiivisia hoitamattomia aivometastaaseja
• Aiempi altistuminen mille tahansa PI3K-, AKT- tai mTOR-estäjille. Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin kopanlisibi, PI3K-estäjät tai HER2-estäjät

• Kopanlisibi metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n välityksellä. Siksi vahvojen CYP3A4:n estäjien (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, klaritromysiini, ritonaviiri, indinaviiri, nelfinaviiri ja sakinaviiri) ja voimakkaiden CYP3A4:n indusoijien (esim. rifampiini, fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali, mäkikuisma) eivät ole sallittuja 14 päivää ennen ilmoittautumista tutkimuksen loppuun asti. Muut lääkkeet, jotka ovat kiellettyjä kopanlisibihoidon aikana:

  • Kasviperäiset lääkkeet/valmisteet (paitsi vitamiinit)
  • Muut rytmihäiriölääkkeet kuin beetasalpaajat tai digoksiini
  • Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitettävistä lääketieteellisistä viitteistä luettelo lääkkeistä, joiden käyttöä voidaan välttää tai minimoida. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote
• Systeeminen kortikosteroidihoito vuorokausiannoksella, joka on suurempi kuin 15 mg prednisonia tai vastaavaa, ei ole sallittu tutkimuksen aikana. Aiempi kortikosteroidihoito on lopetettava tai vähennettävä sallittuun annokseen vähintään 7 päivää ennen tietokonetomografia (CT)/magneettikuvaus (MRI) -seulontaa. Jos potilas saa kroonista kortikosteroidihoitoa, kortikosteroidien annostus tulee laskea enimmäisannokseen ennen seulontaa. Potilaat voivat käyttää paikallisia tai inhaloitavia kortikosteroideja
• Potilaat, joilla on parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska kopanlisibi on PI3K:n estäjä, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska äidin kopanlisibilla hoidosta ei tiedetä, mutta potentiaalinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan kopanlisibilla. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita
• Potilaat voivat saada tavanomaista hoitoa, joka tuo potilaalle kliinistä hyötyä