Testowanie dodania leku przeciwnowotworowego, kopanlizybu, do zwykłego leczenia podtrzymującego (trastuzumab i pertuzumab) po wstępnej chemioterapii w badaniu fazy Ib/II dotyczącym zaawansowanego raka piersi z dodatnim wynikiem HER2

Kryteria przyjęcia:

• Faza 1B: Dozwolona jest dowolna wcześniejsza liczba linii leczenia w leczeniu przerzutów, pod warunkiem, że pacjenci są uznawani za kandydatów do leczenia skojarzonego trastuzumabem i pertuzumabem lub pacjentów leczonych trastuzumabem i pertuzumabem podtrzymującym (z wcześniejszą chemioterapią lub bez), o ile można określić toksyczność ograniczającą dawkę (ang. określony. Faza 2: Pacjenci powinni otrzymać tylko pierwszą linię chemioterapii indukcyjnej (taksan) z trastuzumabem i pertuzumabem w leczeniu przerzutów
• Obecność możliwej do działania mutacji w PIK3CA lub PTEN w badaniach molekularnych
• W fazie 2. Pacjenci muszą znajdować się w ciągu 8 tygodni od zakończenia chemioterapii indukcyjnej pierwszego rzutu (tj. 4-8 cykli dowolnego taksanu, trastuzumabu i pertuzumabu) bez oznak progresji. Pacjenci mogą otrzymać do 2 dawek leczenia ukierunkowanego na HER2 między zakończeniem leczenia indukcyjnego a rozpoczęciem badania, podczas gdy kwalifikacja jest potwierdzana
• Stopień kliniczny IV według wytycznych American Joint Committee on Cancer (AJCC) (wydanie 8, stopień zaawansowania anatomicznego) ze znaną chorobą przerzutową (Edge i Compton, 2010; Amin i in., 2017)
• Pacjenci z rakiem piersi HER2+ z dowolnym statusem ER/PR zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO)-College of American Pathologists (ASCO-CAP) (Wolff i in., 2013; Wolff i in., 2018). Wymagane będzie badanie HER2 przerzutów
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 50% w badaniu echokardiograficznym lub wielobramkowym skanowaniu akwizycji (MUGA)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce LUB = < 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
• Kreatynina =< 1,5 x GGN w placówce LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny >= 60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x GGN w placówce (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl] ). Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leki przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leki przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu 30 dni po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje oznak progresji
• Pacjenci leczeni terapeutycznie lekami przeciwkrzepliwymi, w tym warfaryną, zostaną dopuszczeni do udziału pod warunkiem, że ich dawka leku i INR/PTT są stabilne. Ze względu na interakcje kopanlizybu z warfaryną, pacjenci przyjmujący warfarynę powinni być ściśle monitorowani podczas tego badania
• Kobiety w wieku rozrodczym MUSZĄ mieć ujemny wynik testu na obecność ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG) w surowicy lub moczu, chyba że wcześniej wykonano podwiązanie jajowodów (>= 1 rok przed badaniem przesiewowym), całkowitą histerektomię lub menopauzę (zdefiniowaną jako 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki). Podczas tego badania pacjentki nie powinny zachodzić w ciążę ani karmić piersią
• Pacjenci i ich partnerzy, jeśli są aktywni seksualnie i mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji przez cały okres przyjmowania badanego leku i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków) w celu zapobiegania ciąży u badanego pacjenta lub partnera
• Pacjentki z rakiem piersi z dodatnim receptorem hormonalnym (ER+ i/PR+) będą mogły kontynuować terapię hormonalną zgodnie ze wskazaniami klinicznymi podczas udziału w badaniu.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Znane czynne zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C. Wszyscy pacjenci muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) do 28 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku przy użyciu rutynowego panelu laboratoryjnego wirusa zapalenia wątroby. W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej nieinteraktywnej z CYP3A4, jeśli jest to wskazane. Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z wynikiem pozytywnym na przeciwciała anty-HCV będą kwalifikować się, jeśli będą ujemni na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), chyba że w ciągu ostatnich 6 miesięcy mieli liczbę CD4 > 500 komórek/mm^3 i nie wymagają terapii przeciwretrowirusowej z interakcją z CYP3A4
• Aktywna infekcja wymagająca antybiotykoterapii dożylnej lub inna niekontrolowana współistniejąca choroba wymagająca hospitalizacji
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji
• Przebyty incydent naczyniowo-mózgowy (CVA), zawał mięśnia sercowego, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
• Pacjenci, u których nie nastąpił powrót do zdrowia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. mają toksyczność resztkową > 1. stopnia), z następującymi wyjątkami: łysienie (dowolny stopień jest dopuszczalny); neuropatia musiała ustąpić do stopnia =< stopnia 2. Zastoinowa niewydolność serca (CHF) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową musiała mieć stopień ciężkości =< stopnia 1 w momencie wystąpienia i całkowicie ustąpić
• Obecne niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (>= 150/90)
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka szyjki macicy in situ
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które przeszkadzałyby we współpracy z wymogami badania
• Pacjenci z niewyrównaną cukrzycą typu I lub II (DM); niekontrolowana cukrzyca jest zdefiniowana jako hemoglobina glikozylowana (HbA1c) > 8,5% i stężenie glukozy we krwi na czczo > 120 mg/dl w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania
• Terapia immunosupresyjna nie jest dozwolona podczas badania
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych lub aktywnymi nieleczonymi przerzutami do mózgu
• Wcześniejsza ekspozycja na jakiekolwiek inhibitory PI3K, AKT lub mTOR. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do kopanlizybu, inhibitorów PI3K lub inhibitorów HER2

• Copanlisib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Dlatego jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, rytonawiru, indynawiru, nelfinawiru i sakwinawiru) oraz silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca) nie są dozwolone od 14 dni przed włączeniem do badania do końca badania. Inne leki, które są zabronione podczas leczenia copanlisibem:

  • Leki/preparaty ziołowe (z wyjątkiem witamin)
  • Terapia antyarytmiczna inna niż beta-adrenolityki lub digoksyna
  • Ponieważ listy tych środków stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie sprawdzać często aktualizowaną dokumentację medyczną w celu uzyskania listy leków, których należy unikać lub minimalizować ich stosowanie. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Ogólnoustrojowa terapia kortykosteroidami w dawce dziennej większej niż 15 mg prednizonu lub równoważnej dawki nie jest dozwolona podczas badania. Wcześniejszą terapię kortykosteroidami należy przerwać lub zmniejszyć do dozwolonej dawki co najmniej 7 dni przed badaniem przesiewowym tomografii komputerowej (CT)/rezonansu magnetycznego (MRI). Jeśli pacjent jest przewlekle leczony kortykosteroidami, kortykosteroidy należy odstawić do maksymalnej dozwolonej dawki przed badaniem przesiewowym. Pacjenci mogą stosować miejscowe lub wziewne kortykosteroidy
• Pacjenci z niegojącą się raną, wrzodem lub złamaniem kości
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ copanlisib jest inhibitorem PI3K o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki kopanlizybem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona kopanlizybem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci kwalifikują się do standardowej terapii, która przyniosłaby pacjentowi korzyść kliniczną