Prueba de la adición de un fármaco contra el cáncer, copanlisib, al tratamiento de mantenimiento habitual (trastuzumab y pertuzumab) después de la quimioterapia inicial en un ensayo de fase Ib/II para el cáncer de mama positivo para HER2 avanzado

Criterios de inclusión:

• Fase 1B: se permite cualquier número previo de líneas de terapia en un entorno metastásico, siempre que los pacientes se consideren candidatos para la combinación de trastuzumab y pertuzumab o en mantenimiento con trastuzumab y pertuzumab (con o sin quimioterapia previa), siempre que se pueda determinar la toxicidad limitante de la dosis (DLT). determinado. Para la fase 2: los pacientes solo deberían haber recibido quimioterapia de inducción de primera línea (taxane) con trastuzumab y pertuzumab en el entorno metastásico
• Presencia de mutación procesable en PIK3CA o PTEN en pruebas moleculares
• Para la Fase 2, los pacientes deben estar dentro de las 8 semanas posteriores a la finalización de la quimioterapia de inducción de primera línea (es decir, 4-8 ciclos de cualquier taxano, trastuzumab y pertuzumab) sin evidencia de progresión. Los pacientes pueden recibir hasta 2 dosis de tratamiento dirigido contra HER2 entre el final del tratamiento de inducción y el inicio del ensayo, mientras se confirma la elegibilidad.
• Estadio clínico IV según lo evaluado por el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) (octava edición, estadificación anatómica) con enfermedad metastásica conocida (Edge y Compton, 2010; Amin et al., 2017)
• Pacientes con cáncer de mama HER2+ con cualquier estado de ER/PR según lo evaluado por las pautas de la American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists (ASCO-CAP) (Wolff et al., 2013; Wolff et al., 2018). Se requerirá la prueba de metástasis HER2
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) >= 50% por ecocardiograma o exploración de adquisición multigated (MUGA)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) O bilirrubina directa =< LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN institucional O = < 5 x ULN para sujetos con metástasis hepáticas
• Creatinina =< 1,5 x ULN institucional O aclaramiento de creatinina medido o calculado >= 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x ULN institucional (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl] ). El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional
• Índice internacional normalizado (INR) O tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN a menos que el paciente esté recibiendo anticoagulación siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el paciente esté recibiendo anticoagulación siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento 30 días después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión
• Los pacientes tratados terapéuticamente con anticoagulantes, incluida la warfarina, podrán participar siempre que la dosis del medicamento y el INR/PTT sean estables. Debido a la interacción de copanlisib con warfarina, los pacientes que toman warfarina deben ser monitoreados de cerca durante este ensayo.
• Las mujeres en edad fértil DEBEN tener una prueba de gonadotropina coriónica humana (HCG) en suero u orina negativa, a menos que se haya realizado una ligadura de trompas previa (>= 1 año antes de la selección), histerectomía total o menopausia (definida como 12 meses consecutivos de amenorrea). Las pacientes no deben quedar embarazadas ni amamantar mientras estén en este estudio.
• Los pacientes y sus parejas, si son sexualmente activos y en edad fértil, deben aceptar el uso de dos formas anticonceptivas altamente efectivas en combinación durante el período de tratamiento del estudio y durante 7 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio para prevenir el embarazo. en el estudio paciente o pareja
• Los pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos (ER+ y/PR+) podrán continuar con la terapia endocrina según esté clínicamente indicado mientras participen en el estudio.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Infección activa conocida por hepatitis B o hepatitis C. Todos los pacientes deben someterse a pruebas de detección del virus de la hepatitis B (VHB) y del virus de la hepatitis C (VHC) hasta 28 días antes de que comience el fármaco del estudio utilizando el panel de laboratorio de rutina del virus de la hepatitis. Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia de supresión no interactiva con CYP3A4, si está indicada. Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Los pacientes positivos para anticuerpos anti-VHC serán elegibles si son negativos para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.
• Pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), a menos que tengan recuentos de CD4 > 500 células/mm^3 en los últimos 6 meses y no requieran terapia antirretroviral interactiva con CYP3A4
• Infección activa que requiere antibióticos intravenosos u otra enfermedad intercurrente no controlada que requiere hospitalización
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento
• Antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV), infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca o angina inestable en los 6 meses previos al inicio del tratamiento
• Pacientes que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a una terapia anticancerosa previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con las siguientes excepciones: alopecia (cualquier grado es aceptable); la neuropatía debe haberse resuelto a =< grado 2. La insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) debida a una terapia anticancerígena previa debe haber sido de =< grado 1 en gravedad en el momento de la ocurrencia y debe haberse resuelto por completo
• Hipertensión actual no controlada (>= 150/90)
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Pacientes con diabetes mellitus tipo I o II no controlada (DM); La DM no controlada se define como hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 8,5 % y glucosa en sangre en ayunas > 120 mg/dl en los 14 días anteriores al ingreso al ensayo
• La terapia inmunosupresora no está permitida durante el estudio
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Pacientes con enfermedad leptomeníngea o metástasis cerebrales activas no tratadas
• Exposición previa a cualquier inhibidor de PI3K, AKT o mTOR. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a copanlisib, inhibidores de PI3K o inhibidores de HER2

• Copanlisib se metaboliza principalmente por CYP3A4. Por lo tanto, el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir y saquinavir) e inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan) desde 14 días antes de la inscripción hasta el final del estudio. Otros medicamentos que están prohibidos durante el tratamiento con copanlisib:

  • Medicamentos/preparados a base de hierbas (excepto vitaminas)
  • Tratamiento antiarrítmico distinto de betabloqueantes o digoxina
  • Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia para obtener una lista de medicamentos para evitar o minimizar el uso. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• La terapia con corticosteroides sistémicos a una dosis diaria superior a 15 mg de prednisona o equivalente no está permitida durante el estudio. La terapia anterior con corticosteroides debe interrumpirse o reducirse a la dosis permitida al menos 7 días antes de la prueba de detección con tomografía computarizada (TC)/resonancia magnética (IRM). Si un paciente está en terapia crónica con corticosteroides, los corticosteroides deben reducirse a la dosis máxima permitida antes de la selección. Los pacientes pueden estar usando corticosteroides tópicos o inhalados.
• Pacientes con heridas, úlceras o fracturas óseas que no cicatrizan
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque copanlisib es un agente inhibidor de PI3K con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con copanlisib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con copanlisib. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Los pacientes son elegibles para recibir la terapia de atención estándar que les conferiría un beneficio clínico.