在晚期 HER2 阳性乳腺癌的 Ib/II 期试验中测试在初始化疗后将抗癌药物 Copanlisib 添加到常规维持治疗（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）中

纳入标准：

• 1B 期：如果患者被认为是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗的候选者，或者接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗维持治疗（有或没有先前化疗），只要剂量限制性毒性 (DLT) 可决定。 对于第 2 阶段：患者应该只在转移环境中接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的一线诱导化疗（紫杉烷）
• 分子检测中 PIK3CA 或 PTEN 中存在可操作突变
• 对于 2 期患者，必须在一线诱导化疗完成后 8 周内（即任何紫杉烷、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的 4-8 个周期）没有进展的证据。 患者在诱导治疗结束和试验开始之间可能会接受最多 2 剂 HER2 靶向治疗，同时资格正在确认中
• 由美国癌症联合委员会 (AJCC) 评估的临床 IV 期（第 8 版，解剖分期）已知转移性疾病指南（Edge 和 Compton，2010 年；Amin 等人，2017 年）
• 根据美国临床肿瘤学会 (ASCO)-美国病理学家学会 (ASCO-CAP) 指南评估的具有任何 ER/PR 状态的 HER2+ 乳腺癌患者（Wolff 等人，2013 年；Wolff 等人，2018 年）。 需要对转移进行 HER2 检测
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 血红蛋白 >= 9 克/分升
• 通过超声心动图或多门采集扫描 (MUGA)，左心室射血分数 (LVEF) >= 50%
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN) 或直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的受试者
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构 ULN 或 =< 5 x ULN（对于肝转移受试者）
• 肌酐 =< 1.5 x 机构 ULN 或测量或计算的肌酐清除率 >= 60 mL/min 对于肌酐水平 > 1.5 x 机构 ULN 的受试者（肾小球滤过率 [GFR] 也可用于代替肌酐或肌酐清除率 [CrCl] ). 应根据机构标准计算肌酐清除率
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) =< 1.5 x ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或部分凝血活酶时间 (PTT) 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
• 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂的预期使用治疗范围内
• 如果在中枢神经系统 (CNS) 定向治疗后 30 天的后续脑成像显示没有进展的证据，则接受过治疗的脑转移患者符合条件
• 接受包括华法林在内的抗凝治疗的患者将被允许参加，前提是他们的药物剂量和 INR/PTT 稳定。 由于 copanlisib 与华法林的相互作用，在该试验中应密切监测服用华法林的患者
• 有生育能力的女性必须进行血清或尿液人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测阴性，除非之前曾结扎输卵管（筛查前 >= 1 年）、全子宫切除术或更年期（定义为连续 12 个月闭经）。 在这项研究中，患者不应怀孕或母乳喂养
• 患者及其伴侣，如果性活跃且有生育能力，必须同意在整个服用研究治疗期间和最后一次服用研究药物后的 7 个月内联合使用两种高效的避孕方式以预防怀孕在研究患者或伴侣中
• 激素受体阳性（ER+和/PR+）乳腺癌患者将被允许在参与研究时继续进行临床指示的内分泌治疗。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 已知活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染。 所有患者必须在研究药物开始使用常规肝炎病毒实验室面板前 28 天接受乙型肝炎病毒 (HBV) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 筛查。 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，在非 CYP3A4 相互作用的抑制治疗中必须检测不到 HBV 病毒载量。 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须经过治疗和治愈。 如果 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性，抗 HCV 抗体呈阳性的患者将符合条件
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者，除非他们在过去 6 个月内的 CD4 计数 > 500 个细胞/mm^3，并且不需要 CYP3A4 相互作用的抗逆转录病毒治疗
• 需要静脉注射抗生素的活动性感染或需要住院治疗的其他无法控制的并发疾病
• 无法遵守研究和后续程序
• 开始治疗前 6 个月内有脑血管意外 (CVA)、心肌梗塞、症状性充血性心力衰竭、心律失常或不稳定型心绞痛的病史
• 由于先前的抗癌治疗而未从不良事件中恢复的患者（即残留毒性 > 1 级），但以下情况除外： 脱发（任何级别都可以接受）；神经病变必须已解决 =< 2 级。先前抗癌治疗引起的充血性心力衰竭 (CHF) 在发生时的严重程度必须 =< 1 级，并且必须完全解决
• 当前未控制的高血压 (>= 150/90)
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、已接受潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌
• 患有已知的精神疾病或药物滥用疾病，会干扰配合试验的要求
• 患有不受控制的 I 型或 II 型糖尿病 (DM) 的患者；不受控制的 DM 定义为糖化血红蛋白 (HbA1c) > 8.5% 且在进入试验前 14 天内空腹血糖 > 120 mg/dL
• 研究期间不允许进行免疫抑制治疗
• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 患有软脑膜疾病或未经治疗的活动性脑转移患者
• 之前接触过任何 PI3K、AKT 或 mTOR 抑制剂。 归因于与 copanlisib、PI3K 抑制剂或 HER2 抑制剂具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史

• Copanlisib 主要被 CYP3A4 代谢。 因此，同时使用 CYP3A4 的强抑制剂（例如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、利托那韦、茚地那韦、那非那韦和沙奎那韦）和 CYP3A4 的强诱​​导剂（例如 从入组前 14 天到研究结束，不允许使用利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、圣约翰草）。 copanlisib 治疗期间禁止使用的其他药物：

  • 草药/制剂（维生素除外）
  • β受体阻滞剂或地高辛以外的抗心律失常治疗
  • 由于这些药物的清单不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料以获取避免或尽量减少使用的药物清单非常重要。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品
• 在研究期间，不允许每日剂量高于 15 mg 泼尼松或等效剂量的全身皮质类固醇治疗。 在计算机断层扫描 (CT)/磁共振成像 (MRI) 筛查前至少 7 天，必须停止先前的皮质类固醇治疗或将其减至允许剂量。 如果患者正在接受长期皮质类固醇治疗，则应在筛选前将皮质类固醇降级至最大允许剂量。 患者可能正在使用局部或吸入皮质类固醇
• 伤口未愈合、溃疡或骨折患者
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 copanlisib 是一种 PI3K 抑制剂，可能具有致畸或流产作用。 由于母亲接受 copanlisib 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 copanlisib 治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
• 患者有资格接受可为患者带来临床益处的标准护理疗法