Testare l'aggiunta di un farmaco antitumorale, Copanlisib, al consueto trattamento di mantenimento (Trastuzumab e Pertuzumab) dopo la chemioterapia iniziale in uno studio di fase Ib/II per carcinoma mammario HER2 positivo avanzato

Criterio di inclusione:

• Fase 1B: è consentito qualsiasi numero precedente di linee di terapia in ambito metastatico, a condizione che i pazienti siano considerati candidati per la combinazione di trastuzumab e pertuzumab o in terapia di mantenimento con trastuzumab e pertuzumab (con o senza precedente chemioterapia) purché la tossicità limitante la dose (DLT) possa essere determinato. Per la fase 2: i pazienti devono aver ricevuto solo chemioterapia di induzione di prima linea (taxano) con trastuzumab e pertuzumab nel contesto metastatico
• Presenza di mutazioni attuabili in PIK3CA o PTEN su test molecolari
• Per i pazienti di fase 2 devono essere entro 8 settimane dal completamento della chemioterapia di induzione di prima linea (ovvero, 4-8 cicli di qualsiasi taxano, trastuzumab e pertuzumab) senza evidenza di progressione. I pazienti possono ricevere fino a 2 dosi di trattamento mirato HER2 tra la fine del trattamento di induzione e l'inizio della sperimentazione, mentre l'idoneità viene confermata
• Stadio clinico IV valutato dalle linee guida dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC) (8a edizione, stadiazione anatomica) con malattia metastatica nota (Edge and Compton, 2010; Amin et al., 2017)
• Pazienti con carcinoma mammario HER2+ con qualsiasi stato ER/PR come valutato dalle linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists (ASCO-CAP) (Wolff et al., 2013; Wolff et al., 2018). Sarà richiesto il test HER2 delle metastasi
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50% mediante ecocardiogramma o scansione di acquisizione multigate (MUGA)
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) OPPURE bilirubina diretta =< ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN istituzionale O = < 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche
• Creatinina =< 1,5 x ULN istituzionale OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata >= 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl] ). La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) O tempo di protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo anticoagulanti purché il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo anticoagulanti purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up 30 giorni dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione
• I pazienti trattati terapeuticamente con anticoagulanti, compreso il warfarin, potranno partecipare a condizione che la loro dose di farmaco e INR/PTT siano stabili. A causa dell'interazione di copanlisib con warfarin, i pazienti che assumono warfarin devono essere attentamente monitorati durante questo studio
• Le donne in età fertile DEVONO avere un test della gonadotropina corionica umana (HCG) sierica o urinaria negativa a meno che non sia stata precedente la legatura delle tube (>= 1 anno prima dello screening), l'isterectomia totale o la menopausa (definita come 12 mesi consecutivi di amenorrea). I pazienti non devono iniziare una gravidanza o allattare durante questo studio
• I pazienti e i loro partner, se sessualmente attivi e potenzialmente fertili, devono accettare l'uso di due forme di contraccezione altamente efficaci in combinazione per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio per prevenire la gravidanza nel paziente o nel partner dello studio
• Le pazienti con carcinoma mammario positivo al recettore ormonale (ER + e / PR +) potranno continuare la terapia endocrina come clinicamente indicato durante la partecipazione allo studio.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Infezione attiva nota da epatite B o epatite C. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV) fino a 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio utilizzando il pannello di laboratorio di routine del virus dell'epatite. Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva non interattiva con CYP3A4, se indicata. I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I pazienti positivi per gli anticorpi anti-HCV saranno idonei se negativi per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV
• Pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), a meno che non abbiano una conta dei CD4 > 500 cellule/mm^3 negli ultimi 6 mesi e non richiedano una terapia antiretrovirale interattiva con CYP3A4
• Infezione attiva che richiede antibiotici EV o altra malattia intercorrente incontrollata che richiede il ricovero in ospedale
• Incapacità di rispettare lo studio e le procedure di follow-up
• Storia di accidente cerebrovascolare (CVA), infarto del miocardio, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, aritmia cardiaca o angina instabile nei 6 mesi precedenti l'inizio della terapia
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1) con le seguenti eccezioni: alopecia (qualsiasi grado è accettabile); la neuropatia deve essersi risolta a =< grado 2. L'insufficienza cardiaca congestizia (CHF) dovuta a una precedente terapia antitumorale deve essere stata di gravità =< grado 1 al momento dell'insorgenza e deve essersi risolta completamente
• Ipertensione attuale incontrollata (>= 150/90)
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ
• Ha un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la cooperazione con i requisiti del processo
• Pazienti con diabete mellito di tipo I o II non controllato (DM); Il DM non controllato è definito come emoglobina glicosilata (HbA1c) > 8,5% e glicemia a digiuno > 120 mg/dL entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio
• La terapia immunosoppressiva non è consentita durante lo studio
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Pazienti con malattia leptomeningea o metastasi cerebrali attive non trattate
• Precedente esposizione a qualsiasi PI3K, AKT o inibitori mTOR. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a copanlisib, inibitori PI3K o inibitori HER2

• Copanlisib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Pertanto, l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e di forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) non sono consentiti da 14 giorni prima dell'arruolamento fino alla fine dello studio. Altri farmaci vietati durante il trattamento con copanlisib:

  • Farmaci/preparati a base di erbe (ad eccezione delle vitamine)
  • Terapia antiaritmica diversa dai beta-bloccanti o dalla digossina
  • Poiché gli elenchi di questi agenti sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente per un elenco di farmaci di cui evitare o ridurre al minimo l'uso. Come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• La terapia con corticosteroidi sistemici a una dose giornaliera superiore a 15 mg di prednisone o equivalente non è consentita durante lo studio. La precedente terapia con corticosteroidi deve essere interrotta o ridotta alla dose consentita almeno 7 giorni prima dello screening con tomografia computerizzata (TC)/risonanza magnetica (MRI). Se un paziente è in terapia cronica con corticosteroidi, i corticosteroidi devono essere ridotti alla dose massima consentita prima dello screening. I pazienti possono utilizzare corticosteroidi topici o inalatori
• Pazienti con ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché copanlisib è un agente inibitore PI3K con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con copanlisib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con copanlisib. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti sono idonei a ricevere una terapia standard di cura che conferirebbe un beneficio clinico al paziente