Testing av tillegg av et kreftmedisin, Copanlisib, til den vanlige vedlikeholdsbehandlingen (Trastuzumab og Pertuzumab) etter innledende kjemoterapi i en fase Ib/II-studie for avansert HER2 positiv brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Fase 1B: Et hvilket som helst tidligere antall behandlingslinjer i metastatiske omgivelser er tillatt, forutsatt at pasienter anses som kandidater for kombinasjonen trastuzumab og pertuzumab eller på vedlikehold av trastuzumab og pertuzumab (med eller uten tidligere kjemoterapi) så lenge dosebegrensende toksisitet (DLT) kan være fast bestemt. For fase 2: Pasienter skal kun ha mottatt første linje med induksjonskjemoterapi (taxane) med trastuzumab og pertuzumab i metastatisk setting
• Tilstedeværelse av handlingsbar mutasjon i enten PIK3CA eller PTEN ved molekylær testing
• For fase 2-pasienter må være innen 8 uker etter fullføring av førstelinjeinduksjonskjemoterapi (dvs. 4-8 sykluser av taxan, trastuzumab og pertuzumab) uten tegn på progresjon. Pasienter kan motta opptil 2 doser HER2-målrettet behandling mellom slutten av induksjonsbehandlingen og starten av studien, mens kvalifikasjonen blir bekreftet
• Klinisk stadium IV vurdert av American Joint Committee on Cancer (AJCC) (8. utgave, anatomisk iscenesettelse) retningslinjer med kjent metastatisk sykdom (Edge og Compton, 2010; Amin et al., 2017)
• HER2+ brystkreftpasienter med en hvilken som helst ER/PR-status vurdert av American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists (ASCO-CAP) retningslinjer (Wolff et al., 2013; Wolff et al., 2018). HER2-testing av metastase vil være nødvendig
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 50 % ved ekkokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) ELLER direkte bilirubin =< ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell ULN ELLER =< 5 x ULN for pasienter med levermetastaser
• Kreatinin =< 1,5 x institusjonell ULN ELLER målt eller beregnet kreatininclearance >= 60 ml/min for forsøksperson med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl] ). Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard
• International normalized ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulasjon så lenge PT eller partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulasjon så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom oppfølging av hjerneavbildning 30 dager etter sentralnervesystem-rettet behandling ikke viser tegn på progresjon
• Pasienter som er terapeutisk behandlet med antikoagulasjon inkludert warfarin vil få delta forutsatt at deres medisindose og INR/PTT er stabile. På grunn av interaksjon mellom copanlisib og warfarin, bør pasienter som er på warfarin overvåkes nøye mens de er i denne studien
• Kvinner i fertil alder MÅ ha en negativ serum- eller urintest for humant koriongonadotropin (HCG) med mindre tidligere tubal ligering (>= 1 år før screening), total hysterektomi eller overgangsalder (definert som 12 måneder på rad med amenoré). Pasienter bør ikke bli gravide eller amme under denne studien
• Pasienter og deres partnere, dersom de er seksuelt aktive og i fertil alder, må godta bruk av to svært effektive former for prevensjon i kombinasjon gjennom hele studieperioden og i 7 måneder etter siste dose av studiemedikament(er) for å forhindre graviditet hos studiepasienten eller partneren
• Hormonreseptorpositive (ER+ og /PR+) brystkreftpasienter vil få fortsette endokrin terapi som klinisk indisert mens de deltar i studien.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Kjent aktiv hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjon. Alle pasienter må screenes for hepatitt B-virus (HBV) og hepatitt C-virus (HCV) inntil 28 dager før studiestart med det rutinemessige hepatittviruslaboratoriepanelet. For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være upåviselig ved ikke-CYP3A4-interaktiv undertrykkende terapi, hvis indisert. Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. Pasienter som er positive for anti-HCV-antistoff vil være kvalifisert hvis de er negative for HCV-ribonukleinsyre (RNA)
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter, med mindre de har CD4-tall > 500 celler/mm^3 de siste 6 månedene og ikke trenger CYP3A4-interaktiv antiretroviral behandling
• Aktiv infeksjon som krever IV-antibiotika eller annen ukontrollert interkurrent sykdom som krever sykehusinnleggelse
• Manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrene
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke (CVA), hjerteinfarkt, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjertearytmi eller ustabil angina de siste 6 månedene før behandlingsstart
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) med følgende unntak: alopecia (enhver grad er akseptabel); nevropati må ha gått over til =< grad 2. Kongestiv hjertesvikt (CHF) på grunn av tidligere anti-kreftbehandling må ha vært =< grad 1 i alvorlighetsgrad på tidspunktet for forekomsten, og må ha forsvunnet fullstendig
• Nåværende ukontrollert hypertensjon (>= 150/90)
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft
• Har en kjent psykiatrisk eller ruslidelse som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
• Pasienter med ukontrollert type I eller II diabetes mellitus (DM); ukontrollert DM er definert som glykosylert hemoglobin (HbA1c) > 8,5 % og en fastende blodsukker på > 120 mg/dL innen 14 dager før prøvestart
• Immunsuppressiv terapi er ikke tillatt under studiet
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Pasienter med leptomeningeal sykdom eller aktive ubehandlede hjernemetastaser
• Tidligere eksponering for PI3K, AKT eller mTOR-hemmere. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som copanlisib, PI3K-hemmere eller HER2-hemmere

• Copanlisib metaboliseres primært av CYP3A4. Derfor er samtidig bruk av sterke hemmere av CYP3A4 (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og sakinavir), og sterke induktorer av CYP3A4 (f. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesurt) er ikke tillatt fra 14 dager før påmelding til slutten av studien. Andre medisiner som er forbudt under behandling med copanlisib:

  • Urtemedisiner/preparater (unntatt vitaminer)
  • Andre antiarytmiske terapier enn betablokkere eller digoksin
  • Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse for en liste over legemidler som skal unngås eller minimeres bruk av. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Systemisk kortikosteroidbehandling med en daglig dose høyere enn 15 mg prednison eller tilsvarende er ikke tillatt under studien. Tidligere kortikosteroidbehandling må stoppes eller reduseres til tillatt dose minst 7 dager før computertomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRI)-screening. Hvis en pasient er på kronisk kortikosteroidbehandling, bør kortikosteroider deeskaleres til maksimal tillatt dose før screeningen. Pasienter kan bruke aktuelle eller inhalerte kortikosteroider
• Pasienter med ikke-helende sår, magesår eller benbrudd
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi copanlisib er et PI3K-hemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med copanlisib, bør amming avbrytes hvis mor behandles med copanlisib. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Pasienter er kvalifisert til å motta standardbehandling som vil gi klinisk fordel for pasienten