Testen des Zusatzes eines Krebsmedikaments, Copanlisib, zur üblichen Erhaltungstherapie (Trastuzumab und Pertuzumab) nach der anfänglichen Chemotherapie in einer Phase-Ib/II-Studie bei fortgeschrittenem HER2-positivem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Phase 1B: Eine beliebige vorherige Anzahl von Therapielinien im metastasierten Setting ist zulässig, vorausgesetzt, Patienten gelten als Kandidaten für eine Kombination aus Trastuzumab und Pertuzumab oder für die Erhaltungstherapie mit Trastuzumab und Pertuzumab (mit oder ohne vorherige Chemotherapie), solange die dosislimitierende Toxizität (DLT) sein kann bestimmt. Für Phase 2: Die Patienten sollten im metastasierten Setting nur eine Induktionschemotherapie der ersten Wahl (Taxan) mit Trastuzumab und Pertuzumab erhalten haben
• Vorhandensein einer umsetzbaren Mutation in entweder PIK3CA oder PTEN bei molekularen Tests
• Für Phase 2 müssen die Patienten innerhalb von 8 Wochen nach Abschluss der Erstlinien-Induktions-Chemotherapie (d. h. 4-8 Zyklen mit Taxan, Trastuzumab und Pertuzumab) ohne Anzeichen einer Progression sein. Patienten können bis zu 2 Dosen einer zielgerichteten HER2-Behandlung zwischen dem Ende der Induktionsbehandlung und dem Beginn der Studie erhalten, während die Eignung bestätigt wird
• Klinisches Stadium IV gemäß Bewertung durch die Richtlinien des American Joint Committee on Cancer (AJCC) (8. Ausgabe, anatomisches Staging) mit bekannter metastasierter Erkrankung (Edge und Compton, 2010; Amin et al., 2017)
• HER2+-Brustkrebspatientinnen mit jeglichem ER/PR-Status gemäß Bewertung durch die Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) – College of American Pathologists (ASCO-CAP) (Wolff et al., 2013; Wolff et al., 2018). HER2-Tests auf Metastasen sind erforderlich
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % durch Echokardiogramm oder Multigated Acquisition Scan (MUGA)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER direktes Bilirubin = < ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN der Institution ODER = < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
• Kreatinin = < 1,5 x institutionelle ULN ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle ULN (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) ). Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden
• International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulation, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulation, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn eine Nachuntersuchung des Gehirns 30 Tage nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keinen Hinweis auf eine Progression zeigt
• Patienten, die mit Antikoagulanzien einschließlich Warfarin therapeutisch behandelt werden, dürfen teilnehmen, sofern ihre Medikamentendosis und INR/PTT stabil sind. Aufgrund der Wechselwirkung von Copanlisib mit Warfarin sollten Patienten, die Warfarin erhalten, während dieser Studie engmaschig überwacht werden
• Frauen im gebärfähigen Alter MÜSSEN einen negativen Human-Choriongonadotropin (HCG)-Test im Serum oder Urin haben, es sei denn, es wurde eine Tubenligatur (>= 1 Jahr vor dem Screening), eine totale Hysterektomie oder Menopause (definiert als 12 aufeinanderfolgende Monate Amenorrhö) durchgeführt. Patientinnen sollten während dieser Studie nicht schwanger werden oder stillen
• Patientinnen und ihre Partnerinnen, sofern sie sexuell aktiv und im gebärfähigen Alter sind, müssen der Anwendung von zwei hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung in Kombination während der Dauer der Einnahme des Studienmedikaments und für 7 Monate nach der letzten Dosis des/der Studienmedikaments(e) zustimmen, um eine Schwangerschaft zu verhindern in der Studie Patient oder Partner
• Hormonrezeptor-positive (ER+ und / PR+) Brustkrebspatientinnen dürfen während der Teilnahme an der Studie die endokrine Therapie wie klinisch indiziert fortsetzen.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Bekannte aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion. Alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor dem Start des Studienmedikaments unter Verwendung des Routine-Hepatitis-Virus-Laborpanels auf das Hepatitis-B-Virus (HBV) und das Hepatitis-C-Virus (HCV) untersucht werden. Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast unter einer nicht-CYP3A4-interaktiven Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein, falls angezeigt. Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten, die positiv auf Anti-HCV-Antikörper sind, kommen in Frage, wenn sie negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) sind.
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten, es sei denn, sie haben in den letzten 6 Monaten CD4-Zahlen > 500 Zellen/mm^3 und benötigen keine CYP3A4-interaktive antiretrovirale Therapie
• Aktive Infektion, die i.v. Antibiotika erfordert, oder andere unkontrollierte interkurrente Erkrankung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert
• Unfähigkeit, die Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten
• Vorgeschichte von zerebrovaskulärem Unfall (CVA), Myokardinfarkt, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen oder instabiler Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate vor Beginn der Therapie
• Patienten, die sich von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit den folgenden Ausnahmen: Alopezie (jeder Grad ist akzeptabel); Die Neuropathie muss auf =< Grad 2 abgeklungen sein. Die dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) aufgrund einer vorherigen Krebstherapie muss zum Zeitpunkt des Auftretens einen Schweregrad von =< Grad 1 gehabt haben und muss vollständig abgeklungen sein
• Aktuelle unkontrollierte Hypertonie (>= 150/90)
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut nach potenziell kurativer Therapie oder In-situ-Zervixkarzinome
• Hat eine bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörung, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würde
• Patienten mit unkontrolliertem Diabetes mellitus Typ I oder II (DM); unkontrollierter DM ist definiert als glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) > 8,5 % und ein Nüchternblutzucker von > 120 mg/dL innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn
• Während der Studie ist eine immunsuppressive Therapie nicht erlaubt
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit leptomeningealer Erkrankung oder aktiven unbehandelten Hirnmetastasen
• Vorherige Exposition gegenüber PI3K-, AKT- oder mTOR-Inhibitoren. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Copanlisib, PI3K-Inhibitoren oder HER2-Inhibitoren zurückzuführen sind

• Copanlisib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir) und starken Induktoren von CYP3A4 (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) sind ab 14 Tage vor Studieneinschluss bis Studienende nicht erlaubt. Andere Medikamente, die während der Behandlung mit Copanlisib verboten sind:

  • Pflanzliche Arzneimittel/Präparate (außer Vitamine)
  • Andere Antiarrhythmika als Betablocker oder Digoxin
  • Da sich die Listen dieser Wirkstoffe ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz für eine Liste von Medikamenten zu konsultieren, deren Verwendung vermieden oder minimiert werden sollte. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Eine systemische Kortikosteroidtherapie mit einer Tagesdosis von mehr als 15 mg Prednison oder Äquivalent ist während der Studie nicht erlaubt. Eine frühere Kortikosteroidtherapie muss mindestens 7 Tage vor dem Computertomographie (CT)/Magnetresonanztomographie (MRT)-Screening abgebrochen oder auf die zulässige Dosis reduziert werden. Wenn ein Patient unter chronischer Kortikosteroidtherapie steht, sollten die Kortikosteroide vor dem Screening auf die maximal zulässige Dosis reduziert werden. Die Patienten können topische oder inhalative Kortikosteroide verwenden
• Patienten mit nicht heilenden Wunden, Geschwüren oder Knochenbrüchen
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Copanlisib ein PI3K-Hemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Copanlisib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Copanlisib behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Patienten haben Anspruch auf eine Standardtherapie, die dem Patienten einen klinischen Nutzen bringt