Testando a adição de uma droga anticancerígena, Copanlisib, ao tratamento de manutenção usual (Trastuzumab e Pertuzumab) após quimioterapia inicial em um estudo de fase Ib/II para câncer de mama HER2 positivo avançado

Critério de inclusão:

• Fase 1B: Qualquer número prévio de linhas de terapia em cenário metastático é permitido, desde que os pacientes sejam considerados candidatos à combinação de trastuzumabe e pertuzumabe ou em manutenção de trastuzumabe e pertuzumabe (com ou sem quimioterapia prévia), desde que a toxicidade limitante da dose (DLT) possa ser determinado. Para a Fase 2: os pacientes devem ter recebido apenas quimioterapia de indução de primeira linha (taxano) com trastuzumabe e pertuzumabe no cenário metastático
• Presença de mutação acionável em PIK3CA ou PTEN em testes moleculares
• Para a Fase 2, os pacientes devem estar dentro de 8 semanas após a conclusão da quimioterapia de indução de primeira linha (ou seja, 4-8 ciclos de qualquer taxano, trastuzumabe e pertuzumabe) sem evidência de progressão. Os pacientes podem receber até 2 doses de tratamento direcionado para HER2 entre o final do tratamento de indução e o início do estudo, enquanto a elegibilidade está sendo confirmada
• Estágio clínico IV conforme avaliado pelas diretrizes do American Joint Committee on Cancer (AJCC) (8ª edição, estadiamento anatômico) com doença metastática conhecida (Edge e Compton, 2010; Amin et al., 2017)
• Pacientes com câncer de mama HER2+ com qualquer status ER/PR conforme avaliado pelas diretrizes da American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists (ASCO-CAP) (Wolff et al., 2013; Wolff et al., 2018). O teste de HER2 de metástase será necessário
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50% por ecocardiograma ou aquisição multigatada (MUGA)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) OU bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional OU = < 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas
• Creatinina =< 1,5 x LSN institucional OU depuração de creatinina medida ou calculada >= 60 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar da creatinina ou depuração de creatinina [CrCl] ). A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
• Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo anticoagulação, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo anticoagulação, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• Pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento 30 dias após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão
• Os pacientes tratados terapeuticamente com anticoagulantes, incluindo varfarina, poderão participar, desde que a dose do medicamento e o INR/PTT estejam estáveis. Devido à interação de copanlisibe com varfarina, os pacientes em uso de varfarina devem ser monitorados de perto durante este estudo
• As mulheres com potencial para engravidar DEVEM ter um teste de gonadotrofina coriônica humana (HCG) sérico ou urinário negativo, exceto laqueadura tubária anterior (>= 1 ano antes da triagem), histerectomia total ou menopausa (definida como 12 meses consecutivos de amenorréia). As pacientes não devem engravidar ou amamentar durante este estudo
• Os pacientes e seus parceiros, se sexualmente ativos e com potencial para engravidar, devem concordar com o uso de duas formas altamente eficazes de contracepção em combinação durante o período de tratamento do estudo e por 7 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo para prevenir a gravidez no paciente do estudo ou parceiro
• Os pacientes com câncer de mama com receptor hormonal positivo (ER+ e / PR+) poderão continuar a terapia endócrina conforme clinicamente indicado durante a participação no estudo.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Infecção ativa conhecida por hepatite B ou hepatite C. Todos os pacientes devem ser rastreados para o vírus da hepatite B (HBV) e vírus da hepatite C (HCV) até 28 dias antes do início do medicamento do estudo usando o painel laboratorial de rotina do vírus da hepatite. Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável em terapia supressiva não interativa com CYP3A4, se indicado. Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Pacientes positivos para anticorpo anti-HCV serão elegíveis se forem negativos para ácido ribonucleico (RNA) de HCV
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), a menos que tenham contagens de CD4 > 500 células/mm^3 nos últimos 6 meses e não necessitem de terapia antirretroviral interativa com CYP3A4
• Infecção ativa que requer antibióticos IV ou outra doença intercorrente descontrolada que requer hospitalização
• Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo e acompanhamento
• História de acidente vascular cerebral (AVC), infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca ou angina instável nos 6 meses anteriores ao início da terapia
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidade residual > grau 1), com as seguintes exceções: alopecia (qualquer grau é aceitável); a neuropatia deve ter sido resolvida para =< grau 2. A insuficiência cardíaca congestiva (CHF) devido à terapia anti-câncer anterior deve ter sido =< grau 1 em gravidade no momento da ocorrência e deve ter sido completamente resolvida
• Hipertensão atual não controlada (>= 150/90)
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ
• Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Pacientes com diabetes mellitus (DM) tipo I ou II não controlados; DM não controlado é definido como hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 8,5% e glicemia de jejum > 120 mg/dL dentro de 14 dias antes da entrada no estudo
• A terapia imunossupressora não é permitida durante o estudo
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes com doença leptomeníngea ou metástases cerebrais ativas não tratadas
• Exposição prévia a quaisquer inibidores de PI3K, AKT ou mTOR. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a copanlisibe, inibidores de PI3K ou inibidores de HER2

• Copanlisib é principalmente metabolizado pelo CYP3A4. Portanto, o uso concomitante de fortes inibidores de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e fortes indutores de CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, erva de São João) não são permitidos de 14 dias antes da inscrição até o final do estudo. Outros medicamentos proibidos durante o tratamento com copanlisibe:

  • Medicamentos/preparações à base de plantas (exceto vitaminas)
  • Terapia antiarrítmica diferente de betabloqueadores ou digoxina
  • Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência para obter uma lista de medicamentos a serem evitados ou minimizados. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• A terapia com corticosteroides sistêmicos em uma dose diária superior a 15 mg de prednisona ou equivalente não é permitida durante o estudo. A corticoterapia anterior deve ser interrompida ou reduzida para a dose permitida pelo menos 7 dias antes da triagem por tomografia computadorizada (TC)/ressonância magnética (RM). Se um paciente estiver em terapia crônica com corticosteróides, os corticosteróides devem ser reduzidos para a dose máxima permitida antes da triagem. Os pacientes podem estar usando corticosteroides tópicos ou inalatórios
• Pacientes com feridas que não cicatrizam, úlceras ou fraturas ósseas
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o copanlisibe é um agente inibidor de PI3K com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com copanlisibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com copanlisibe. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Os pacientes são elegíveis para receber terapia padrão de atendimento que conferiria benefício clínico ao paciente