En undersøgelse af Daratumumab og dosisjusteret EPOCH i plasmablastisk lymfom

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk og immunfænotypisk (via mindst en kerne eller ideelt set incisional eller excisional biopsi) dokumenteret plasmablastisk lymfom.
• Stadie II-IV sygdom (Ann Arbor stadiekriterier) eller stadie I sygdom med forhøjet lactatdehydrogenase (LDH) eller omfangsrig tumor (> 7,5 cm).

• Kendt HIV-status. Højst 7 hiv-negative patienter vil være tilladt i undersøgelsen. Når 7 hiv-negative patienter er blevet indskrevet, vil fremtidig indskrivning kun tillade hiv-positive patienter. Deltagere kan være hiv-positive med dokumentation for hiv-infektion ved hjælp af en af ​​følgende:

  • Dokumentation af HIV-diagnose i journalen af ​​en autoriseret sundhedsudbyder;
  • Dokumentation for modtagelse af højaktiv antiretroviral terapi (HAART) (mindst tre forskellige medikamenter) af en autoriseret sundhedsudbyder (dokumentation kan være en registrering af en HAART-recept i deltagerens? journal, en skriftlig recept i deltagerens navn til HAART eller pilleflasker til HAART med en etiket, der viser deltagerens? navn);
  • HIV-1 ribonukleinsyre (RNA) påvisning ved et licenseret HIV-1 RNA assay, der viser >1000 RNA kopier/ml;

  • Ethvert licenseret HIV-screeningsantistof og/eller HIV-antistof/antigen-kombinationsassay bekræftet af et andet licenseret HIV-assay, såsom en HIV-1 Western blot-bekræftelse eller HIV-hurtigt multispot-antistofdifferentieringsassay.

    • BEMÆRK: En ?licenseret? Assay refererer til en U.S. Food and Drug Administration (FDA)-godkendt assay, som er påkrævet til alle Investigational New Drug (IND) undersøgelser.
  • Deltagere uden HIV-infektion skal have bevis for et negativt resultat ved brug af en licenseret HIV-screeningsantistofanalyse og/eller HIV-antistof/antigenkombinationsanalyse.
• Deltagerne skal have målbar sygdom (medmindre der kun er marvsygdom), defineret som mindst én læsion, der nøjagtigt kan måles i mindst én dimension (længste diameter) som >= 15 mm (>= 1,5 cm) ved computertomografi ( CT) eller positronemissionstomografi (PET) scanning eller evaluerbar ved knoglemarv.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 50%).
• Absolut neutrofiltal >= 1.000 celler/mcL, medmindre det er faldet på grund af involvering af knoglemarv.
• Blodplader >= 75.000 celler/mcL, medmindre de er faldet på grund af involvering af knoglemarv.
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (< 3,0 x ULN for patienter med Gilbert syndrom). Hvis det forhøjede bilirubin imidlertid menes at være sekundært til antiretroviral behandling, skal total bilirubin være =< 3,5 mg/dL, forudsat at det direkte bilirubin er normalt og aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALAT) =< 3 x den øvre normalgrænse.
• AST (serum glutamic oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/ALAT (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN (=< 5 x ULN er acceptabel, hvis levermetastaser er til stede).
• Kreatinin =< 1,5 x institutionel ULN ELLER glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 45 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal, som beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen.
• Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som en ejektionsfraktion på ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA), der er på eller over 45 %.
• CD4-tal >= 100 celler/ml for HIV-positive deltagere.
• Hvis hiv-positiv, må deltageren ikke have en historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende opportunistisk infektion inden for det seneste år.
• Hvis hiv-positiv, skal deltageren have samtidig behandling med effektiv højaktiv antiretroviral terapi (HAART) eller acceptere at starte HAART.
• Effekten af ​​daratumumab på det menneskelige foster under udvikling er ukendt. Af denne grund, og fordi et andet monoklonalt antistof (mAb), rituximab, krydser placenta, og andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode). prævention, afholdenhed) før studiestart, varigheden af ​​studiedeltagelse og 90 dage efter afslutning af terapi. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd med kvindelige partnere, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 90 dage efter afslutning af daratumumab-administration.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere cytotoksisk kemoterapi eller strålebehandling af dette lymfom, bortset fra palliativ stråling til medicinske nødsituationer (såsom ledningskompression) eller følgende kemoterapi:

   • Maksimalt én cyklus med kombinationskemoterapi, inklusive EPOCH eller CHOP-lignende behandling. Starten af ​​den foregående kemoterapicyklus skal finde sted mindst 21 dage, men ikke mere end 28 dage før begyndelsen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol, og en sådan cyklus vil tælle med i de maksimale 6 cyklusser under denne undersøgelse (dvs. tæller som cyklus 1 med hensyn til gennemførlighedsbestemmelse i henhold til det primære endepunkt).

   ELLER

   • Én forudgående cyklus med begrænset behandling inklusive cyclophosphamid og/eller glukokortikoider for at forbedre præstationsstatus eller nedsat lever- eller nyrefunktion på grund af involvering af lymfom. Begyndelsen af ​​denne behandling kan forekomme op til 28 dage før begyndelsen af ​​undersøgelsesbehandlingen i henhold til denne protokol. Administration af cyclophosphamid skal være afsluttet mindst 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. En sådan behandling vil ikke tælle med i de maksimale 6 cyklusser under denne undersøgelse (dvs. deltagerne vil modtage 6 cyklusser på undersøgelsen).

2. Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
3. Deltagerne må ikke have haft tidligere antracyklinbehandling inden for de sidste to år, bortset fra liposomalt doxorubicin. Enhver tidligere eksponering for liposomal doxorubicin er tilladt, så længe LVEF er ≥45 %. Det er efter investigatorens skøn, om forudgående eksponering for doxorubicin er acceptabel.
4. Deltagere, der tidligere har fået daratumumab til en anden indikation.
5. Deltagerne må ikke tage cobicistat, indinavir eller ritonavir eller midler, der er stærke CYP3A4-hæmmere. Hvis deltagerne er på et stærkt CYP3A4-hæmmerregime før studieindskrivning, skal deltagerne skiftes til alternative lægemidler mindst en uge før administration af studieterapi.
6. Deltagere med perifer neuropati grad ≥ 3 eller neuropatisk smerte grad ≥ 2.
7. Forventet overlevelse < 2 måneder.
8. Deltagere med kendte hjernemetastaser fra solide tumorer vil blive udelukket fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
9. Patienter med kendt eller mistænkt parenkymal hjerne- eller rygmarvssygdom og/eller mistanke om eller symptomatisk leptomeningeal sygdom fra lymfom, forud for undersøgelsen, vil blive udelukket. Kun asymptomatisk leptomeningeal sygdom vil være tilladt.
10. Patienter, som er seropositive for hepatitis B (defineret ved en positiv test for hepatitis B overfladeantigen [HBsAg]). Alle deltagere skal screenes for hepatitis B. Deltagere med løst infektion (dvs. deltagere, der er HBsAg-negative, men positive for antistoffer mod hepatitis B-kerneantigen (anti-HBc) og/eller antistoffer mod hepatitis B-overfladeantigen (anti- HB'er) skal screenes ved hjælp af real-time polymerase kædereaktion (PCR) måling af HBV DNA niveauer. Deltagere, der er PCR-positive, vil blive udelukket. UNDTAGELSE: Deltagere med serologiske fund, der tyder på HBV-vaccination (anti-HBs-positivitet som den eneste serologiske markør) OG en kendt historie med tidligere HBV-vaccination, behøver ikke at blive testet for HBV-DNA ved PCR.
11. Patienter diagnosticeret med hepatitis C, som er positive for hepatitis C-antistof, uanset om hepatitis C RNA-niveauet er målbart eller ej, må ikke have tegn på skrumpelever og have leverfunktionsprøver.
12. Anamnese med allergiske reaktioner, overfølsomhed eller intolerance tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som daratumumab eller andre midler, der er brugt i undersøgelsen, eller kendt følsomhed over for produkter afledt af pattedyr.
13. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
14. Graviditet eller amning. En graviditetstest skal udføres inden for 7 dage før terapiindgivelse hos kvinder i den fødedygtige alder. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi virkningerne af daratumumab på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Immunoglobulin G1 (IgG1) monoklonale antistoffer overføres over placenta. Baseret på dets virkningsmekanisme kan daratumumab forårsage føtal myeloid eller lymfoid celleudtømning og nedsat knogletæthed. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med daratumumab, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med daratumumab. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse. Både mandlige og kvindelige deltagere skal bruge effektive præventionsmetoder i løbet af undersøgelsen og i 3 måneder efter ophør med daratumumab. Deltagerne skal også acceptere ikke at donere æg eller sæd, mens de tager daratumumab og i 3 måneder efter ophør.
15. Ude af stand til at overholde kravene i protokollen eller ude af stand til at give tilstrækkeligt informeret samtykke efter hovedefterforskerens mening.
16. Alvorlig, igangværende, ikke-malign sygdom eller infektion, som efter investigatorens og/eller sponsorens mening ville kompromittere andre protokolmål. Deltagere med aktive opportunistiske infektioner er ikke kvalificerede.
17. Større operation, bortset fra diagnostisk operation, som finder sted 4 uger før studiestart. Splenektomi vil ikke blive betragtet som en udelukkende større operation.
18. Myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før studiestart, New York Heart Association (NYHA) klasse II eller større hjertesvigt, ukontrolleret angina, svære ukontrollerede ventrikulære arytmier, klinisk signifikant perikardiesygdom eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmisk eller aktivt ledningssystem abnormiteter.

19. En af følgende:

    • Kendt kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) med et forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) er
    • Kendt moderat eller svær vedvarende astma, eller en historie med astma inden for de sidste 2 år, eller har i øjeblikket ukontrolleret astma af enhver klassifikation. (Forsøgspersoner, der i øjeblikket har kontrolleret intermitterende astma eller kontrolleret mild vedvarende astma, får lov til at deltage i undersøgelsen.)

20. Deltagere med tidligere maligniteter er ikke kvalificerede, medmindre:

    • Behandlingen for den tidligere malignitet blev afsluttet mindst 2 år før lymfombehandlingens startdato, og deltageren har ingen tegn på den samtidige malignitet ELLER
    • Den samtidige malignitet er klinisk stabil og kræver ikke tumorstyret behandling.