A daratumumab és a dózisfüggő EPOCH vizsgálata plazmablasztos limfómában

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettanilag és immunfenotípusosan (legalább mag- vagy ideális esetben incisionális vagy excíziós biopsziával) dokumentált plazmablasztos limfómával kell rendelkezniük.
• II-IV. stádiumú betegség (Ann Arbor stádiumkritériumok) vagy I. stádiumú betegség emelkedett laktát-dehidrogenázzal (LDH) vagy terjedelmes daganat (> 7,5 cm).

• Ismert HIV-státusz. Legfeljebb 7 HIV-negatív beteg vehet részt a vizsgálatban. Ha már 7 HIV-negatív beteget regisztráltak, a jövőben csak HIV-pozitív betegeket engedélyeznek. A résztvevők HIV-pozitívak lehetnek, és a HIV-fertőzést a következők bármelyikével dokumentálják:

  • A HIV-diagnózis dokumentálása az egészségügyi dokumentációban, engedéllyel rendelkező egészségügyi szolgáltató által;
  • A rendkívül aktív antiretrovirális terápia (HAART) (legalább három különböző gyógyszer) engedéllyel rendelkező egészségügyi szolgáltató általi átvételének dokumentációja (a dokumentáció lehet a résztvevő HAART-felírásának nyilvántartása is) kórlap, a résztvevő nevére írt HAART recept, vagy HAART tabletta palackok a résztvevő címkéjével név);
  • HIV-1 ribonukleinsav (RNS) kimutatása engedélyezett HIV-1 RNS-vizsgálattal, amely >1000 RNS-kópia/ml-t mutat;

  • Bármely engedélyezett HIV-szűrő antitest és/vagy HIV-ellenanyag/antigén kombinációs vizsgálat, amelyet egy második engedélyezett HIV-teszt, például HIV-1 Western blot megerősítés vagy HIV gyors multispot antitest-differenciációs vizsgálat igazol.

    • MEGJEGYZÉS: Egy ?licenszelt? Az assay egy, az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) által jóváhagyott vizsgálati eljárásra utal, amely minden IND-vizsgálathoz szükséges.
  • A HIV-fertőzéssel nem rendelkező résztvevőknek bizonyítékkal kell rendelkezniük a negatív eredményről bármely engedélyezett HIV-szűrő antitest-vizsgálat és/vagy HIV-antitest/antigén kombinációs vizsgálat alkalmazásával.
• A résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük (kivéve, ha csak a csontvelő betegsége áll fenn), amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban (leghosszabb átmérőben) pontosan mérhető számítógépes tomográfiával >= 15 mm (>= 1,5 cm) CT) vagy pozitronemissziós tomográfia (PET) vizsgálat vagy csontvelővel értékelhető.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota =< 2 (Karnofsky >= 50%).
• Abszolút neutrofilszám >= 1000 sejt/mcL, hacsak nem csökkent a csontvelő érintettsége miatt.
• Thrombocytaszám >= 75 000 sejt/mcL, hacsak nem csökkent a csontvelő érintettsége miatt.
• Összes bilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (< 3,0-szerese a felső határértéknek Gilbert-szindrómás betegeknél). Ha azonban a megemelkedett bilirubinszint másodlagos az antiretrovirális kezelés miatt, a teljes bilirubin értékének =< 3,5 mg/dl-nek kell lennie, feltéve, hogy a direkt bilirubin normális és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és az alanin-aminotranszferáz (ALT) =< A normálérték felső határának 3-szorosa.
• AST (szérum glutamin-oxaloecetsav transzamináz [SGOT])/ALT (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) =< 2,5-szerese az intézményi ULN-nek (=<5-szeres ULN elfogadható, ha májmetasztázisok vannak jelen).
• Kreatinin =< 1,5 x intézményi ULN VAGY glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 45 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát, a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva.
• Megfelelő szívműködés az echocardiogramon (ECHO) vagy a többszörös felvételi szkennelésen (MUGA) 45%-os vagy annál magasabb ejekciós frakcióként definiálva.
• CD4-szám >= 100 sejt/ml HIV-pozitív résztvevőknél.
• Ha HIV-pozitív, a résztvevőnek az elmúlt évben nem lehet szerzett immunhiányos szindrómát (AIDS) meghatározó opportunista fertőzése.
• Ha HIV-pozitív, a résztvevőnek egyidejűleg hatékony, nagyon aktív antiretrovirális terápiával (HAART) kell részesülnie, vagy bele kell egyeznie a HAART megkezdéséhez.
• A daratumumabnak a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Emiatt és mivel egy másik monoklonális antitest (mAb), a rituximab átjut a placentán, és a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerekről ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes nőknek és a férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier módszer) alkalmazásába. születésszabályozás; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama és a terápia befejezése után 90 nap. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Azoknak a férfiaknak, akiknek női partnerei vannak ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott, bele kell egyezniük abba is, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a daratumumab beadása után 90 nappal.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi citotoxikus kemoterápia vagy sugárterápia e limfómára, kivéve az orvosi vészhelyzetek esetén alkalmazott palliatív sugárkezelést (például a zsinórkompressziót), vagy a következő kemoterápiát:

   • Maximum egy ciklus kombinált kemoterápia, beleértve az EPOCH vagy CHOP-szerű terápiát. Az előző kemoterápiás ciklus kezdetének legalább 21 nappal, de legfeljebb 28 nappal a jelen protokoll szerinti terápia megkezdése előtt meg kell történnie, és az ilyen ciklus beleszámít a jelen vizsgálatban szereplő maximum 6 ciklusba (azaz a cikluson kívüli vizsgálat az 1. ciklusnak számít a megvalósíthatóság meghatározása szempontjából az elsődleges végpont szerint).

   VAGY

   • Korlátozott terápia egy korábbi ciklusa, beleértve a ciklofoszfamidot és/vagy a glükokortikoidokat a teljesítőképesség javítása, illetve a limfóma érintettsége miatt károsodott máj- vagy vesefunkció érdekében. Ezt a terápiát az e protokoll szerint végzett vizsgálati kezelés megkezdése előtt legfeljebb 28 nappal kezdhetik meg. A ciklofoszfamid beadását a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 14 nappal be kell fejezni. Az ilyen kezelés nem számít bele a vizsgálat során a maximális 6 ciklusba (azaz a résztvevők 6 ciklust kapnak a vizsgálat során).

2. Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak.
3. A résztvevők nem részesültek korábban antraciklin kezelésben az elmúlt két évben, kivéve a liposzómás doxorubicint. Bármilyen előzetes liposzómás doxorubicin expozíció megengedett mindaddig, amíg az LVEF ≥45%. A vizsgáló dönti el, hogy elfogadható-e az előzetes doxorubicin expozíció.
4. Azok a résztvevők, akik korábban daratumumabot kaptak más indikációra.
5. A résztvevők nem szedhetnek kobicisztátot, indinavirt vagy ritonavirt, illetve olyan szereket, amelyek erős CYP3A4 inhibitorok. Ha a vizsgálatba való belépés előtt erős CYP3A4-gátló kezelést kapnak, a résztvevőket legalább egy héttel a vizsgálati terápia megkezdése előtt alternatív gyógyszerekre kell átállítani.
6. Olyan résztvevők, akiknél a perifériás neuropátia fokozata ≥ 3 vagy a neuropátiás fájdalom fokozata ≥ 2.
7. Várható túlélés < 2 hónap.
8. A szolid tumorokból származó agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevőket rossz prognózisuk miatt kizárják ebből a klinikai vizsgálatból, és mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
9. Azok a betegek, akiknek ismert vagy gyanított parenchymás agy- vagy gerincvelői betegségük van, és/vagy limfómából eredő leptomeningealis betegség gyanúja vagy tünetei vannak, a vizsgálatba bevonásra kerülnek. Csak tünetmentes leptomeningealis betegség engedélyezett.
10. Hepatitis B-re szeropozitív betegek (a hepatitis B felületi antigén [HBsAg] pozitív tesztje határozza meg). Minden résztvevőnek el kell végeznie a hepatitis B szűrését. Azok a résztvevők, akiknél a fertőzés megoldódott (azaz olyan résztvevők, akik HBsAg-negatívak, de pozitívak a hepatitis B magantigén elleni antitestekre (anti-HBc) és/vagy a hepatitis B felszíni antigén elleni antitestekre (anti- HBs) szűrni kell a HBV DNS szintjének valós idejű polimeráz láncreakció (PCR) mérésével. A PCR-pozitív résztvevők kizárásra kerülnek. KIVÉTEL: Azon résztvevőknél, akiknél a HBV-oltásra utaló szerológiai lelet (az egyetlen szerológiai marker az anti-HBs-pozitivitás), ÉS a korábbi HBV-oltás ismert anamnézisében, nem szükséges PCR-rel HBV DNS-tesztet végezni.
11. Hepatitis C-vel diagnosztizált betegeknél, akik hepatitis C antitest-pozitívak, függetlenül attól, hogy a Hepatitis C RNS szintje mérhető-e vagy sem, nem lehet cirrózisra utaló jel, és májfunkciós teszteket kell végezniük.
12. Az anamnézisben szereplő allergiás reakciók, túlérzékenység vagy intolerancia a daratumumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy a vizsgálatban használt egyéb anyagoknak tulajdonítható, vagy ismert érzékenység az emlősből származó termékekre.
13. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
14. Terhesség vagy szoptatás. Fogamzóképes nőknél terhességi tesztet kell végezni a terápia beadása előtt 7 nappal. A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a daratumumabnak a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Az immunglobulin G1 (IgG1) monoklonális antitestek átjutnak a placentán. Hatásmechanizmusa alapján a daratumumab magzati myeloid vagy limfoid sejt depléciót és csökkent csontsűrűséget okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya daratumumabbal történő kezelése után, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát daratumumabbal kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak. Mind a férfi, mind a női résztvevőknek hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk a vizsgálat során és a daratumumab abbahagyása után 3 hónapig. A résztvevőknek bele kell egyezniük abba is, hogy a daratumumab szedése alatt és a abbahagyást követően 3 hónapig nem adományoznak petesejtet vagy spermát.
15. Nem tud eleget tenni a protokoll követelményeinek, vagy a vezető kutató véleménye szerint nem tud megfelelő tájékozott hozzájárulást adni.
16. Súlyos, folyamatban lévő, nem rosszindulatú betegség vagy fertőzés, amely a vizsgáló és/vagy a megbízó véleménye szerint veszélyeztetné a protokoll egyéb céljait. Az aktív opportunista fertőzésben szenvedő résztvevők nem jogosultak.
17. A diagnosztikai sebészeten kívüli nagy műtétek a vizsgálatba való belépés előtt 4 héttel. A splenectomia nem tekinthető kizáró nagy műtétnek.
18. Szívinfarktus (MI) a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül, New York Heart Association (NYHA) II. osztályú vagy nagyobb szívelégtelenség, kontrollálatlan angina, súlyos, kontrollálatlan kamrai aritmiák, klinikailag jelentős szívburokbetegség vagy akut ischaemiás vagy aktív vezetési rendszer elektrokardiográfiás bizonyítéka rendellenességek.

19. Az alábbiak bármelyike:

    • Az ismert krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) 1 másodperc alatti kényszerkilégzési térfogattal (FEV1)
    • Ismert közepesen súlyos vagy súlyos perzisztáló asztma, vagy az elmúlt 2 évben asztma a kórtörténetében, vagy jelenleg bármilyen besorolású, kontrollálatlan asztmája van. (Azok az alanyok, akik jelenleg kontrollált intermittáló asztmában vagy kontrollált enyhe tartósan fennálló asztmában szenvednek, részt vehetnek a vizsgálatban.)

20. Azok a résztvevők, akik korábban rosszindulatú daganatban szenvedtek, nem jogosultak, kivéve, ha:

    • A korábbi rosszindulatú daganat kezelését legalább 2 évvel a limfóma kezelésének kezdete előtt befejezték, és a résztvevőnek nincs bizonyítéka az egyidejű rosszindulatú daganatra VAGY
    • Az egyidejű rosszindulatú daganat klinikailag stabil, és nem igényel daganatorientált kezelést.