Un estudio de daratumumab y EPOCH de dosis ajustada en linfoma plasmablástico

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener linfoma plasmablástico documentado desde el punto de vista histológico e inmunofenotípico (al menos a través de una biopsia central o idealmente, incisional o escisional).
• Enfermedad en estadio II-IV (criterios de estadificación de Ann Arbor) o enfermedad en estadio I con lactato deshidrogenasa (LDH) elevada o tumor voluminoso (> 7,5 cm).

• Estado de VIH conocido. Se permitirá un máximo de 7 pacientes VIH negativos en el estudio. Una vez que se hayan inscrito 7 pacientes VIH negativos, la inscripción futura permitirá solo pacientes VIH positivos. Los participantes pueden ser seropositivos, con documentación de infección por VIH mediante cualquiera de los siguientes:

  • Documentación del diagnóstico de VIH en el registro médico por parte de un proveedor de atención médica con licencia;
  • Documentación de recepción de terapia antirretroviral altamente activa (TARGA) (al menos tres medicamentos diferentes) por parte de un proveedor de atención médica con licencia (la documentación puede ser un registro de una receta de TARGA en la memoria del participante). registro médico, una receta escrita a nombre del participante para HAART, o frascos de pastillas para HAART con una etiqueta que muestre el nombre del participante. nombre);
  • Detección de ácido ribonucleico (ARN) del VIH-1 mediante un ensayo autorizado de ARN del VIH-1 que demuestra >1000 copias de ARN/mL;

  • Cualquier anticuerpo de detección del VIH autorizado y/o ensayo de combinación de anticuerpos/antígenos del VIH confirmado por un segundo ensayo de VIH autorizado, como una confirmación de transferencia Western del VIH-1 o un ensayo de diferenciación rápida de anticuerpos multipunto del VIH.

    • NOTA: ¿Con licencia? ensayo se refiere a un ensayo aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA), que se requiere para todos los estudios de nuevos fármacos en investigación (IND).
  • Los participantes sin infección por VIH deben tener evidencia de un resultado negativo utilizando cualquier ensayo de detección de anticuerpos del VIH autorizado y/o ensayo de combinación de anticuerpos/antígenos del VIH.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible (a menos que esté presente una enfermedad solo de la médula), definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo) como >= 15 mm (>= 1,5 cm) mediante tomografía computarizada ( CT) o tomografía por emisión de positrones (PET) o evaluable por médula ósea.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 50%).
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000 células/mcL a menos que disminuya debido a la afectación de la médula ósea.
• Plaquetas >= 75,000 células/mcL a menos que disminuyan debido a compromiso de la médula ósea.
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (ULN) (< 3,0 x ULN para pacientes con síndrome de Gilbert). Sin embargo, si se considera que la bilirrubina elevada es secundaria a la terapia antirretroviral, la bilirrubina total debe ser =< 3,5 mg/dl, siempre que la bilirrubina directa sea normal y la aspartato aminotransferasa (AST) y la alanina aminotransferasa (ALT) =< 3 x el límite superior de lo normal.
• AST (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/ALT (transaminasa sérica de glutamato piruvato [SGPT]) = < 2,5 x ULN institucional (= < 5 x ULN es aceptable si hay metástasis hepáticas).
• Creatinina =< 1,5 x ULN institucional O tasa de filtración glomerular (TFG) >= 45 ml/min/1,73 m ^ 2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional, según lo calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault.
• Función cardíaca adecuada definida como una fracción de eyección en el ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multigated (MUGA) que es igual o superior al 45 %.
• Recuento de CD4 >= 100 células/mL para participantes VIH positivos.
• Si es VIH positivo, el participante no debe tener antecedentes de infección oportunista definitoria del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en el último año.
• Si es VIH positivo, el participante debe tener un tratamiento simultáneo con terapia antirretroviral altamente activa (TARGA) eficaz o aceptar comenzar la TARGA.
• Se desconocen los efectos de daratumumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que otro anticuerpo monoclonal (mAb), rituximab, atraviesa la placenta y otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados (método hormonal o de barrera). de control de la natalidad; abstinencia) antes del ingreso al estudio, la duración de la participación en el estudio y 90 días después de completar la terapia. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres con parejas femeninas tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 90 días después de completar la administración de daratumumab.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Quimioterapia o radioterapia citotóxica previa para este linfoma que no sea radiación paliativa para emergencias médicas (como compresión del cordón umbilical) o la siguiente quimioterapia:

   • Un máximo de un ciclo de quimioterapia combinada, incluida la terapia similar a EPOCH o CHOP. El inicio del ciclo de quimioterapia anterior debe ocurrir al menos 21 días pero no más de 28 días antes del comienzo de la terapia bajo este protocolo, y dicho ciclo contará para el máximo de 6 ciclos bajo este estudio (es decir, el estudio de ciclo fuera cuenta como ciclo 1 en términos de determinación de factibilidad según el punto final primario).

   O

   • Un ciclo previo de terapia limitada que incluye ciclofosfamida y/o glucocorticoides para mejorar el estado funcional o deterioro de la función hepática o renal debido al compromiso del linfoma. El inicio de esta terapia puede ocurrir hasta 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio bajo este protocolo. La administración de ciclofosfamida debe haberse completado al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Dicho tratamiento no contará para el máximo de 6 ciclos en este estudio (es decir, los participantes recibirán 6 ciclos en el estudio).

2. Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
3. Los participantes no deben haber recibido tratamiento previo con antraciclinas en los últimos dos años, a excepción de la doxorrubicina liposomal. Se permite cualquier exposición previa a la doxorrubicina liposomal siempre que la FEVI sea ≥45%. Queda a discreción del investigador si la exposición previa a la doxorrubicina es aceptable.
4. Participantes que hayan recibido previamente daratumumab por otra indicación.
5. Los participantes no deben estar tomando cobicistat, indinavir o ritonavir, o agentes que sean inhibidores fuertes de CYP3A4. Si están en un régimen de inhibidores potentes de CYP3A4 antes de la inscripción en el estudio, los participantes deben cambiar a medicamentos alternativos al menos una semana antes de la administración de la terapia del estudio.
6. Participantes con grado de neuropatía periférica ≥ 3 o grado de dolor neuropático ≥ 2.
7. Supervivencia esperada < 2 meses.
8. Los participantes con metástasis cerebrales conocidas de tumores sólidos serán excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
9. Se excluirán los pacientes con enfermedad del parénquima cerebral o de la médula espinal conocida o sospechada, y/o enfermedad leptomeníngea sintomática o sospechada de linfoma, antes de la inscripción en el estudio. Sólo se permitirá la enfermedad leptomeníngea asintomática.
10. Pacientes que son seropositivos para la hepatitis B (definidos por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]). Todos los participantes deberán someterse a una prueba de detección de hepatitis B. Los participantes con infección resuelta (es decir, participantes que son HBsAg negativos pero positivos para anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B (anti-HBc) y/o anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B (anti- HBs) deben ser examinados mediante la medición de los niveles de ADN del VHB mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real. Se excluirán los participantes que sean PCR positivos. EXCEPCIÓN: Los participantes con hallazgos serológicos que sugieran la vacunación contra el VHB (positividad anti-HBs como el único marcador serológico) Y un historial conocido de vacunación previa contra el VHB, no necesitan someterse a una prueba de ADN del VHB mediante PCR.
11. Los pacientes diagnosticados con hepatitis C que tienen anticuerpos contra la hepatitis C positivos, ya sea que el nivel de ARN de la hepatitis C sea medible o no, no deben tener evidencia de cirrosis y deben tener pruebas de función hepática.
12. Antecedentes de reacciones alérgicas, hipersensibilidad o intolerancia atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a daratumumab u otros agentes utilizados en el estudio o sensibilidad conocida a productos derivados de mamíferos.
13. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
14. Embarazo o lactancia. Se debe realizar una prueba de embarazo dentro de los 7 días anteriores a la administración de la terapia en mujeres en edad fértil. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconocen los efectos de daratumumab en el feto humano en desarrollo. Los anticuerpos monoclonales de inmunoglobulina G1 (IgG1) se transfieren a través de la placenta. Según su mecanismo de acción, daratumumab puede causar depleción de células linfoides o mieloides fetales y disminución de la densidad ósea. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con daratumumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con daratumumab. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio. Tanto los participantes masculinos como femeninos deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante el transcurso del estudio y durante los 3 meses posteriores a la suspensión de daratumumab. Los participantes también deben aceptar no donar óvulos ni esperma mientras toman daratumumab y durante los 3 meses posteriores a la suspensión.
15. Incapaz de cumplir con los requisitos del protocolo, o incapaz de proporcionar un consentimiento informado adecuado en opinión del Investigador Principal.
16. Enfermedad o infección grave, en curso, no maligna, que en opinión del investigador y/o del patrocinador comprometería otros objetivos del protocolo. Los participantes con infecciones oportunistas activas no son elegibles.
17. Cirugía mayor, que no sea cirugía de diagnóstico, que se realice 4 semanas antes del ingreso al estudio. La esplenectomía no se considerará una cirugía mayor excluyente.
18. Infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio, insuficiencia cardíaca de clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas, enfermedad pericárdica clínicamente significativa o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o sistema de conducción activo anormalidades.

19. Cualquiera de los siguientes:

    • La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conocida con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) es
    • Asma persistente moderada o grave conocida, o antecedentes de asma en los últimos 2 años, o actualmente tiene asma no controlada de cualquier clasificación. (Los sujetos que actualmente tienen asma intermitente controlada o asma persistente leve controlada pueden participar en el estudio).

20. Los participantes con tumores malignos previos no son elegibles a menos que:

    • El tratamiento para la neoplasia maligna previa se completó al menos 2 años antes de la fecha de inicio del tratamiento del linfoma y el participante no tiene evidencia de la neoplasia maligna concurrente O
    • La neoplasia maligna concurrente es clínicamente estable y no requiere tratamiento dirigido al tumor.