Um estudo de Daratumumabe e EPOCH de dose ajustada no linfoma plasmoblástico

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter linfoma plasmablástico documentado histológica e imunofenotipicamente (através de pelo menos um núcleo ou, idealmente, biópsia incisional ou excisional).
• Doença em estágio II-IV (critérios de estadiamento de Ann Arbor) ou doença em estágio I com elevação da lactato desidrogenase (LDH) ou tumor volumoso (> 7,5 cm).

• Estado de HIV conhecido. No máximo 7 pacientes HIV negativos serão permitidos no estudo. Uma vez inscritos 7 pacientes HIV negativos, a inscrição futura permitirá apenas pacientes HIV positivos. Os participantes podem ser HIV positivos, com documentação de infecção pelo HIV por meio de qualquer um dos seguintes:

  • Documentação do diagnóstico de HIV no prontuário médico por um profissional de saúde licenciado;
  • Documentação de recebimento de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) (pelo menos três medicamentos diferentes) por um profissional de saúde licenciado (a documentação pode ser um registro de uma prescrição de HAART na carteira do participante prontuário médico, uma receita escrita em nome do participante para HAART, ou frascos de comprimidos para HAART com um rótulo mostrando o nome do participante nome);
  • Detecção de ácido ribonucleico (RNA) de HIV-1 por um ensaio de RNA de HIV-1 licenciado demonstrando >1.000 cópias de RNA/mL;

  • Qualquer anticorpo de triagem de HIV licenciado e/ou ensaio de combinação anticorpo/antígeno de HIV confirmado por um segundo ensaio de HIV licenciado, como uma confirmação de Western blot de HIV-1 ou ensaio de diferenciação rápida de anticorpos multispot de HIV.

    • NOTA: Um ?licenciado? ensaio refere-se a um ensaio aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, que é necessário para todos os estudos de novos medicamentos em investigação (IND).
  • Os participantes sem infecção por HIV devem ter evidência de um resultado negativo usando qualquer ensaio de anticorpo de triagem de HIV licenciado e/ou ensaio de combinação de anticorpos/antígenos de HIV.
• Os participantes devem ter doença mensurável (a menos que haja doença apenas da medula), definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro) como >= 15 mm (>= 1,5 cm) por tomografia computadorizada ( CT) ou tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou avaliável pela medula óssea.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%).
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000 células/mcL, a menos que diminuída devido ao envolvimento da medula óssea.
• Plaquetas >= 75.000 células/mcL, a menos que diminuídas devido ao envolvimento da medula óssea.
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (< 3,0 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert). Se, no entanto, a bilirrubina elevada for considerada secundária à terapia antirretroviral, a bilirrubina total deve ser =< 3,5 mg/dL, desde que a bilirrubina direta seja normal e a aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 3 x o limite superior do normal.
• AST (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/ALT (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x LSN institucional (=< 5 x LSN é aceitável se houver metástases hepáticas).
• Creatinina =< 1,5 x LSN institucional OU taxa de filtração glomerular (TFG) >= 45 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional, conforme calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault.
• Função cardíaca adequada definida como uma fração de ejeção no ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) igual ou superior a 45%.
• Contagem de CD4 >= 100 células/mL para participantes HIV positivos.
• Se for HIV positivo, o participante não deve ter um histórico de infecção oportunista definidora da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) no último ano.
• Se for HIV positivo, o participante deve fazer tratamento concomitante com terapia antirretroviral altamente eficaz (HAART) ou concordar em iniciar HAART.
• Os efeitos de daratumumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque outro anticorpo monoclonal (mAb), o rituximab, atravessa a placenta e outros agentes terapêuticos utilizados neste ensaio são conhecidos por serem teratogénicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contraceção adequada (hormonal ou método de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, a duração da participação no estudo e 90 dias após o término da terapia. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Homens com parceiras tratadas ou inscritas neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 90 dias após o término da administração de daratumumabe.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Quimioterapia ou radioterapia citotóxica anterior para este linfoma, exceto radiação paliativa para emergências médicas (como compressão do cordão) ou a seguinte quimioterapia:

   • No máximo um ciclo de quimioterapia combinada, incluindo EPOCH ou terapia do tipo CHOP. O início do ciclo de quimioterapia anterior deve ocorrer pelo menos 21 dias, mas não mais que 28 dias antes do início da terapia sob este protocolo, e tal ciclo contará para o máximo de 6 ciclos neste estudo (ou seja, estudo de ciclo contam como ciclo 1 em termos de determinação de viabilidade de acordo com o endpoint primário).

   OU

   • Um ciclo anterior de terapia limitada, incluindo ciclofosfamida e/ou glicocorticóides para melhorar o status funcional ou comprometimento da função hepática ou renal devido ao envolvimento de linfoma. O início desta terapia pode ocorrer até 28 dias antes do início do tratamento do estudo sob este protocolo. A administração de ciclofosfamida deve ter sido concluída pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo. Tal tratamento não contará para o máximo de 6 ciclos neste estudo (ou seja, os participantes receberão 6 ciclos no estudo).

2. Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
3. Os participantes não devem ter feito tratamento prévio com antraciclina nos últimos dois anos, exceto doxorrubicina lipossomal. Qualquer exposição prévia à doxorrubicina lipossomal é permitida desde que a FEVE seja ≥45%. Fica a critério do investigador se a exposição prévia à doxorrubicina é aceitável.
4. Participantes que já receberam daratumumabe para outra indicação.
5. Os participantes não devem tomar cobicistate, indinavir ou ritonavir ou agentes que sejam fortes inibidores do CYP3A4. Se estiver em um regime de inibidor forte do CYP3A4 antes da inscrição no estudo, os participantes devem mudar para medicamentos alternativos pelo menos uma semana antes da administração da terapia do estudo.
6. Participantes com grau de neuropatia periférica ≥ 3 ou grau de dor neuropática ≥ 2.
7. Sobrevida esperada < 2 meses.
8. Os participantes com metástases cerebrais conhecidas de tumores sólidos serão excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
9. Pacientes com doença parênquima cerebral ou medula espinhal conhecida ou suspeita e/ou doença leptomeníngea sintomática ou suspeita de linfoma, antes do estudo inscrito, serão excluídos. Somente doença leptomeníngea assintomática será permitida.
10. Pacientes soropositivos para hepatite B (definido por um teste positivo para o antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]). Todos os participantes deverão ser rastreados para hepatite B. Os participantes com infecção resolvida (ou seja, participantes que são HBsAg negativos, mas positivos para anticorpos para o antígeno central da hepatite B (anti-HBc) e/ou anticorpos para o antígeno de superfície da hepatite B (anti- HBs) devem ser rastreados usando a medição da reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real dos níveis de DNA do HBV. Os participantes que forem PCR positivos serão excluídos. EXCEÇÃO: Os participantes com achados sorológicos sugestivos de vacinação contra o VHB (positividade anti-HBs como único marcador sorológico) E uma história conhecida de vacinação anterior contra o VHB não precisam ser testados para DNA do VHB por PCR.
11. Pacientes diagnosticados com Hepatite C que são positivos para anticorpos de Hepatite C, quer o nível de RNA de Hepatite C seja mensurável ou não, não devem ter evidência de cirrose e devem fazer testes de função hepática.
12. Histórico de reações alérgicas, hipersensibilidade ou intolerância atribuída a compostos de composição química ou biológica semelhante ao daratumumabe, ou outros agentes usados ​​no estudo ou sensibilidade conhecida a produtos derivados de mamíferos.
13. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
14. Gravidez ou amamentação. Um teste de gravidez deve ser realizado até 7 dias antes da administração da terapia em mulheres com potencial para engravidar. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os efeitos de daratumumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Os anticorpos monoclonais de imunoglobulina G1 (IgG1) são transferidos através da placenta. Com base em seu mecanismo de ação, daratumumabe pode causar depleção de células mielóides ou linfóides fetais e diminuição da densidade óssea. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com daratumumabe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com daratumumabe. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo. Os participantes do sexo masculino e feminino devem usar métodos eficazes de controle de natalidade durante o estudo e por 3 meses após a interrupção do daratumumabe. Os participantes também devem concordar em não doar óvulos ou esperma enquanto estiverem tomando daratumumabe e por 3 meses após a interrupção.
15. Incapaz de cumprir os requisitos do protocolo ou incapaz de fornecer o consentimento informado adequado na opinião do Investigador Principal.
16. Doença ou infecção grave, contínua, não maligna, que na opinião do investigador e/ou do patrocinador comprometeria outros objetivos do protocolo. Participantes com infecções oportunistas ativas não são elegíveis.
17. Cirurgia de grande porte, exceto cirurgia de diagnóstico, ocorrendo 4 semanas antes da entrada no estudo. A esplenectomia não será considerada uma grande cirurgia de exclusão.
18. Infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes da entrada no estudo, New York Heart Association (NYHA) Classe II ou maior insuficiência cardíaca, angina descontrolada, arritmias ventriculares graves descontroladas, doença pericárdica clinicamente significativa ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou sistema de condução ativo anormalidades.

19. Qualquer um dos seguintes:

    • Doença pulmonar obstrutiva crônica conhecida (DPOC) com volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) é
    • Asma persistente moderada ou grave conhecida, ou história de asma nos últimos 2 anos, ou atualmente tem asma não controlada de qualquer classificação. (Indivíduos que atualmente têm asma intermitente controlada ou asma persistente leve controlada podem participar do estudo.)

20. Os participantes com doenças malignas anteriores são inelegíveis, a menos que:

    • O tratamento para a malignidade anterior foi concluído pelo menos 2 anos antes da data de início do tratamento do linfoma e o participante não tem evidência da malignidade concomitante OU
    • A malignidade concomitante é clinicamente estável e não requer tratamento direcionado ao tumor.