Een studie van Daratumumab en dosis-aangepast EPOCH bij plasmablastisch lymfoom

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch en immunofenotypisch (via ten minste een kern of idealiter een incisie- of excisiebiopsie) gedocumenteerd plasmablastisch lymfoom hebben.
• Stadium II-IV ziekte (Ann Arbor stadiëringscriteria) of stadium I ziekte met verhoogde lactaatdehydrogenase (LDH) of omvangrijke tumor (> 7,5 cm).

• Bekende hiv-status. Er zullen maximaal 7 hiv-negatieve patiënten in het onderzoek worden toegelaten. Zodra 7 HIV-negatieve patiënten zijn ingeschreven, zullen toekomstige inschrijving alleen HIV-positieve patiënten toelaten. Deelnemers kunnen hiv-positief zijn, met documentatie van hiv-infectie door middel van een van de volgende:

  • Documentatie van de hiv-diagnose in het medisch dossier door een bevoegde zorgverlener;
  • Documentatie van ontvangst van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) (ten minste drie verschillende medicijnen) door een erkende zorgverlener (documentatie kan een record zijn van een HAART-voorschrift in het patiëntendossier van de deelnemer). medisch dossier, een schriftelijk voorschrift op naam van de deelnemer voor HAART, of pillendoosjes voor HAART met een label met daarop de naam van de deelnemer naam);
  • Detectie van hiv-1-ribonucleïnezuur (RNA) door een goedgekeurde hiv-1-RNA-assay die >1000 RNA-kopieën/ml aantoont;

  • Elke goedgekeurde hiv-screening-antilichaam en/of hiv-antilichaam/antigeen-combinatieassay bevestigd door een tweede goedgekeurde hiv-assay, zoals een hiv-1 Western blot-bevestiging of hiv rapid multispot antilichaamdifferentiatieassay.

    • OPMERKING: Een ?gelicentieerd? assay verwijst naar een door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde assay, die vereist is voor alle Investigational New Drug (IND)-onderzoeken.
  • Deelnemers zonder HIV-infectie moeten bewijs hebben van een negatief resultaat met behulp van een goedgekeurde HIV-screening-antilichaamtest en/of HIV-antilichaam/antigeen-combinatietest.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben (tenzij er sprake is van alleen beenmergziekte), gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter) als >= 15 mm (>= 1,5 cm) door computertomografie ( CT) of positronemissietomografie (PET) scan of evalueerbaar door beenmerg.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 50%).
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000 cellen/mcl, tenzij verlaagd door betrokkenheid van het beenmerg.
• Bloedplaatjes >= 75.000 cellen/mcl, tenzij afgenomen als gevolg van betrokkenheid van het beenmerg.
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (< 3,0 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert). Als echter wordt aangenomen dat de verhoogde bilirubine secundair is aan antiretrovirale therapie, moet de totale bilirubine =< 3,5 mg/dl zijn, op voorwaarde dat de directe bilirubine normaal is en de aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 3 x de bovengrens van normaal.
• AST (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/ALT (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN (=< 5 x ULN is acceptabel als levermetastasen aanwezig zijn).
• Creatinine =< 1,5 x institutionele ULN OF glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 45 ml/min/1,73 m^2 voor patiënten met creatininewaarden boven de institutionele norm, zoals berekend met de formule van Cockcroft-Gault.
• Adequate hartfunctie gedefinieerd als een ejectiefractie op echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitiescan (MUGA) die gelijk is aan of hoger is dan 45%.
• CD4-telling >= 100 cellen/ml voor hiv-positieve deelnemers.
• Als de deelnemer hiv-positief is, mag hij het afgelopen jaar geen voorgeschiedenis hebben van een opportunistische infectie die het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) definieert.
• Als de deelnemer hiv-positief is, moet hij gelijktijdig worden behandeld met effectieve zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) of ermee instemmen om met HAART te beginnen.
• De effecten van daratumumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat een ander monoklonaal antilichaam (mAb), rituximab, de placenta passeert en andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt bekend staan ​​als teratogeen, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode). anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie, de duur van deelname aan de studie en 90 dagen na voltooiing van de therapie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen met vrouwelijke partners die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 90 dagen na voltooiing van de toediening van daratumumab.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere cytotoxische chemotherapie of radiotherapie voor dit lymfoom anders dan palliatieve bestraling voor medische noodgevallen (zoals navelstrengcompressie) of de volgende chemotherapie:

   • Maximaal één cyclus combinatiechemotherapie, inclusief EPOCH of CHOP-achtige therapie. De start van de vorige chemotherapiecyclus moet ten minste 21 dagen maar niet meer dan 28 dagen vóór het begin van de therapie volgens dit protocol plaatsvinden, en een dergelijke cyclus zal meetellen voor het maximum van 6 cycli in dit onderzoek (d.w.z. de studie zonder cyclus zal meetellen als cyclus 1 in termen van haalbaarheidsbepaling per primair eindpunt).

   OF

   • Een eerdere cyclus van beperkte therapie waaronder cyclofosfamide en/of glucocorticoïden om de prestatiestatus te verbeteren of lever- of nierfunctiestoornis als gevolg van lymfoombetrokkenheid. De start van deze therapie kan plaatsvinden tot 28 dagen voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling volgens dit protocol. De toediening van cyclofosfamide moet ten minste 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling zijn voltooid. Een dergelijke behandeling telt niet mee voor het maximum van 6 cycli in dit onderzoek (d.w.z. deelnemers krijgen 6 cycli tijdens het onderzoek).

2. Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
3. Deelnemers mogen de afgelopen twee jaar geen eerdere behandeling met anthracycline hebben gehad, met uitzondering van liposomale doxorubicine. Elke eerdere blootstelling aan liposomaal doxorubicine is toegestaan ​​zolang de LVEF ≥45% is. Het is ter beoordeling van de onderzoeker of eerdere blootstelling aan doxorubicine acceptabel is.
4. Deelnemers die eerder daratumumab hebben gekregen voor een andere indicatie.
5. Deelnemers mogen geen cobicistat, indinavir of ritonavir gebruiken, of middelen die sterke CYP3A4-remmers zijn. Als deelnemers voorafgaand aan de studie-inschrijving een sterk CYP3A4-remmerregime volgen, moeten ze ten minste één week voorafgaand aan de toediening van de studietherapie worden overgeschakeld op alternatieve geneesmiddelen.
6. Deelnemers met perifere neuropathie graad ≥ 3 of neuropathische pijn graad ≥ 2.
7. Verwachte overleving < 2 maanden.
8. Deelnemers met bekende hersenmetastasen van solide tumoren zullen worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
9. Patiënten met bekende of vermoede parenchymale hersen- of ruggenmergziekte, en/of vermoedelijke of symptomatische leptomeningeale ziekte van lymfoom, voorafgaand aan de studie zullen worden uitgesloten. Alleen asymptomatische leptomeningeale aandoeningen zijn toegestaan.
10. Patiënten die seropositief zijn voor hepatitis B (gedefinieerd door een positieve test voor hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]). Alle deelnemers moeten worden gescreend op hepatitis B. Deelnemers met een verdwenen infectie (d.w.z. deelnemers die HBsAg-negatief zijn maar positief voor antilichamen tegen hepatitis B-kernantigeen (anti-HBc) en/of antilichamen tegen hepatitis B-oppervlakteantigeen (anti- HBs) moeten worden gescreend met behulp van real-time polymerasekettingreactie (PCR) meting van HBV DNA-niveaus. Deelnemers die PCR-positief zijn, worden uitgesloten. UITZONDERING: Deelnemers met serologische bevindingen die wijzen op HBV-vaccinatie (anti-HBs-positiviteit als enige serologische marker) EN een bekende geschiedenis van eerdere HBV-vaccinatie, hoeven niet door PCR op HBV-DNA te worden getest.
11. Patiënten met de diagnose hepatitis C die hepatitis C-antilichaampositief zijn, ongeacht of het hepatitis C-RNA-niveau meetbaar is of niet, mogen geen bewijs van cirrose hebben en moeten leverfunctietesten ondergaan.
12. Voorgeschiedenis van allergische reacties, overgevoeligheid of intolerantie toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als daratumumab of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt, of bekende gevoeligheid voor van zoogdieren afgeleide producten.
13. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
14. Zwangerschap of borstvoeding. Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet binnen 7 dagen voorafgaand aan de toediening van de therapie een zwangerschapstest worden uitgevoerd. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de effecten van daratumumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus onbekend zijn. Immunoglobuline G1 (IgG1) monoklonale antilichamen worden door de placenta overgedragen. Op basis van het werkingsmechanisme kan daratumumab foetale myeloïde- of lymfoïdeceldepletie en verminderde botdichtheid veroorzaken. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met daratumumab, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met daratumumab. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt. Zowel mannelijke als vrouwelijke deelnemers moeten effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de studie en gedurende 3 maanden na het stoppen met daratumumab. Deelnemers moeten er ook mee instemmen geen eicellen of sperma te doneren tijdens het gebruik van daratumumab en gedurende 3 maanden na het stoppen.
15. Niet in staat om te voldoen aan de vereisten van het protocol, of niet in staat om voldoende geïnformeerde toestemming te geven naar de mening van de hoofdonderzoeker.
16. Ernstige, aanhoudende, niet-kwaadaardige ziekte of infectie die naar de mening van de onderzoeker en/of de sponsor andere protocoldoelstellingen in gevaar zou brengen. Deelnemers met actieve opportunistische infecties komen niet in aanmerking.
17. Grote operatie, anders dan diagnostische chirurgie, die plaatsvindt 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie. Splenectomie wordt niet beschouwd als een exclusieve grote operatie.
18. Myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie, New York Heart Association (NYHA) Klasse II of hoger hartfalen, ongecontroleerde angina pectoris, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, klinisch significante pericardiale ziekte of elektrocardiografisch bewijs van acuut ischemisch of actief geleidingssysteem afwijkingen.

19. Een van de volgende:

    • Bekende chronische obstructieve longziekte (COPD) met een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) is
    • Bekende matige of ernstige aanhoudende astma, of een voorgeschiedenis van astma in de afgelopen 2 jaar, of heeft momenteel ongecontroleerde astma van welke classificatie dan ook. (Proefpersonen die momenteel gecontroleerd intermitterend astma of gecontroleerd licht aanhoudend astma hebben, mogen deelnemen aan het onderzoek.)

20. Deelnemers met eerdere maligniteiten komen niet in aanmerking, tenzij:

    • De behandeling voor de eerdere maligniteit is ten minste 2 jaar vóór de startdatum van de lymfoombehandeling voltooid en de deelnemer heeft geen bewijs van de gelijktijdige maligniteit OF
    • De gelijktijdige maligniteit is klinisch stabiel en vereist geen tumorgerichte behandeling.