Badanie daratumumabu i dostosowanej dawki EPOCH w chłoniaku plazmablastycznym

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć udokumentowany histologicznie i immunofenotypowo (poprzez przynajmniej rdzeń lub najlepiej biopsję nacięcia lub wycięcia) chłoniaka plazmablastycznego.
• Choroba w stadium II-IV (kryteria stopnia zaawansowania według Ann Arbor) lub choroba w stadium I z podwyższoną aktywnością dehydrogenazy mleczanowej (LDH) lub dużym guzem (> 7,5 cm).

• Znany status HIV. Do badania zostanie dopuszczonych maksymalnie 7 pacjentów HIV-negatywnych. Po zarejestrowaniu 7 pacjentów zakażonych wirusem HIV, w przyszłości zapisy będą dozwolone tylko dla pacjentów zakażonych wirusem HIV. Uczestnicy mogą być nosicielami wirusa HIV, z udokumentowanym zakażeniem wirusem HIV za pomocą jednego z poniższych:

  • Dokumentacja diagnozy HIV w dokumentacji medycznej przez licencjonowanego pracownika służby zdrowia;
  • Dokumentacja przyjęcia wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (HAART) (co najmniej trzech różnych leków) przez licencjonowanego pracownika służby zdrowia (dokumentem może być zapis recepty na HAART w karcie uczestnika) dokumentacja medyczna, pisemna recepta na nazwisko uczestnika na HAART lub fiolki na pigułki na HAART z etykietą przedstawiającą dane uczestnika nazwa);
  • Wykrywanie kwasu rybonukleinowego (RNA) HIV-1 za pomocą licencjonowanego testu RNA HIV-1 wykazującego >1000 kopii RNA/ml;

  • Dowolny licencjonowany test przesiewowy na obecność przeciwciał HIV i/lub test kombinacji przeciwciał/antygenów HIV potwierdzony drugim licencjonowanym testem na obecność wirusa HIV, takim jak test potwierdzający HIV-1 Western blot lub szybki test różnicowania przeciwciał HIV-1.

    • UWAGA: Licencjonowany? odnosi się do testu zatwierdzonego przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), który jest wymagany we wszystkich badaniach Investigational New Drug (IND).
  • Uczestnicy niezakażeni wirusem HIV muszą posiadać dowód ujemnego wyniku uzyskanego przy użyciu dowolnego licencjonowanego testu przesiewowego na przeciwciała HIV i/lub testu kombinacji przeciwciał/antygenów HIV.
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę (chyba że występuje tylko choroba szpiku), zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica) >= 15 mm (>= 1,5 cm) za pomocą tomografii komputerowej ( CT) lub pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) lub możliwe do oceny za pomocą szpiku kostnego.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%).
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000 komórek/ml, chyba że zmniejszy się z powodu zajęcia szpiku kostnego.
• Liczba płytek krwi >= 75 000 komórek/ml, chyba że zmniejszyła się z powodu zajęcia szpiku kostnego.
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (< 3,0 x GGN u pacjentów z zespołem Gilberta). Jeśli jednak uważa się, że podwyższona bilirubina jest spowodowana terapią przeciwretrowirusową, bilirubina całkowita musi wynosić =< 3,5 mg/dl, pod warunkiem, że bilirubina bezpośrednia jest w normie, a aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) i aminotransferazy alaninowej (ALT) =< 3 x górna granica normy.
• AspAT (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/ALT (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce (=< 5 x ULN jest dopuszczalne, jeśli obecne są przerzuty do wątroby).
• Kreatynina =< 1,5 x GGN w placówce LUB wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 45 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce, obliczonym według wzoru Cockcrofta-Gaulta.
• Odpowiednia czynność serca zdefiniowana jako frakcja wyrzutowa w echokardiogramie (ECHO) lub wielobramkowym skanie akwizycji (MUGA) wynosząca co najmniej 45%.
• Liczba CD4 >= 100 komórek/ml dla uczestników zakażonych wirusem HIV.
• Jeśli jest się nosicielem wirusa HIV, uczestnik nie może mieć historii zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS) definiującego zakażenie oportunistyczne w ciągu ostatniego roku.
• W przypadku zakażenia wirusem HIV uczestnik powinien otrzymać równoczesne leczenie skuteczną wysoce aktywną terapią antyretrowirusową (HAART) lub zgodzić się na rozpoczęcie HAART.
• Wpływ daratumumabu na rozwijający się ludzki płód nie jest znany. Z tego powodu oraz ponieważ inne przeciwciało monoklonalne (mAb), rytuksymab, przenika przez łożysko, a inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu są znane jako teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (metoda hormonalna lub mechaniczna). antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania, czas trwania udziału w badaniu i 90 dni po zakończeniu terapii. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni, których partnerki są leczeni lub włączeni do tego protokołu, muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 90 dni po zakończeniu podawania daratumumabu.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza cytotoksyczna chemioterapia lub radioterapia tego chłoniaka inna niż radioterapia paliatywna w nagłych przypadkach medycznych (takich jak ucisk pępowiny) lub następująca chemioterapia:

   • Maksymalnie jeden cykl chemioterapii skojarzonej, w tym terapii typu EPOCH lub CHOP. Rozpoczęcie poprzedniego cyklu chemioterapii musi nastąpić co najmniej 21 dni, ale nie więcej niż 28 dni przed rozpoczęciem terapii zgodnie z tym protokołem, a taki cykl będzie się wliczał do maksymalnie 6 cykli w ramach tego badania (tj. liczyć jako cykl 1 pod względem określenia wykonalności zgodnie z pierwszorzędowym punktem końcowym).

   LUB

   • Jeden wcześniejszy cykl ograniczonej terapii obejmującej cyklofosfamid i/lub glikokortykosteroidy w celu poprawy stanu sprawności lub zaburzeń czynności wątroby lub nerek z powodu zajęcia chłoniaka. Rozpoczęcie tej terapii może nastąpić do 28 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia w ramach tego protokołu. Podawanie cyklofosfamidu musi zostać zakończone co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Takie leczenie nie będzie wliczane do maksymalnej liczby 6 cykli w ramach tego badania (tj. uczestnicy otrzymają 6 cykli podczas badania).

2. Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
3. Uczestnicy nie mogą być wcześniej leczeni antracyklinami w ciągu ostatnich dwóch lat, z wyjątkiem liposomalnej doksorubicyny. Każda wcześniejsza ekspozycja na liposomalną doksorubicynę jest dozwolona, ​​o ile LVEF wynosi ≥45%. Decyzja o tym, czy uprzednia ekspozycja na doksorubicynę jest dopuszczalna, zależy od uznania badacza.
4. Uczestnicy, którzy wcześniej otrzymywali daratumumab z innego wskazania.
5. Uczestnicy nie mogą przyjmować kobicystatu, indynawiru lub rytonawiru ani środków będących silnymi inhibitorami CYP3A4. W przypadku stosowania silnego inhibitora CYP3A4 przed włączeniem do badania uczestnicy muszą przejść na leki alternatywne co najmniej na tydzień przed podaniem badanej terapii.
6. Uczestnicy z neuropatią obwodową stopnia ≥ 3 lub bólem neuropatycznym stopnia ≥ 2.
7. Oczekiwane przeżycie < 2 miesiące.
8. Uczestnicy ze stwierdzonymi przerzutami guzów litych do mózgu zostaną wykluczeni z tego badania klinicznego z powodu złego rokowania i często rozwijających się u nich postępujących dysfunkcji neurologicznych, które utrudniałyby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
9. Pacjenci ze stwierdzoną lub podejrzewaną chorobą miąższu mózgu lub rdzenia kręgowego i/lub podejrzeniem lub objawami choroby opon mózgowo-rdzeniowych spowodowanej chłoniakiem przed włączeniem do badania zostaną wykluczeni. Dozwolona będzie tylko bezobjawowa choroba opon mózgowo-rdzeniowych.
10. Pacjenci seropozytywni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowani przez dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]). Wszyscy uczestnicy będą zobowiązani do poddania się badaniu przesiewowemu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B. Uczestnicy, u których zakażenie ustąpiło (tj. uczestnicy z ujemnym wynikiem oznaczenia HBsAg, ale dodatnim na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i/lub przeciwciałom przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) HBs) należy badać przesiewowo za pomocą pomiaru reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) w czasie rzeczywistym na poziomie DNA HBV. Uczestnicy z pozytywnym wynikiem testu PCR zostaną wykluczeni. WYJĄTEK: Uczestnicy z wynikami serologicznymi wskazującymi na szczepienie HBV (dodatni wynik anty-HBs jako jedyny marker serologiczny) ORAZ znana historia wcześniejszego szczepienia HBV, nie muszą być badani na obecność DNA HBV metodą PCR.
11. Pacjenci, u których zdiagnozowano wirusowe zapalenie wątroby typu C, u których stwierdzono obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, niezależnie od tego, czy poziom RNA wirusa zapalenia wątroby typu C jest możliwy do zmierzenia, czy nie, nie mogą wykazywać oznak marskości wątroby i muszą mieć wykonane badania czynnościowe wątroby.
12. Historia reakcji alergicznych, nadwrażliwości lub nietolerancji przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do daratumumabu lub innych środków stosowanych w badaniu lub znana nadwrażliwość na produkty pochodzenia ssaków.
13. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
14. Ciąża lub karmienie piersią. U kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ wpływ daratumumabu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Przeciwciała monoklonalne immunoglobuliny G1 (IgG1) są przenoszone przez łożysko. Ze względu na mechanizm działania daratumumab może powodować u płodu zmniejszenie liczby komórek mieloidalnych lub limfatycznych oraz zmniejszenie gęstości kości. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki daratumumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona daratumumabem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 3 miesiące po zaprzestaniu podawania daratumumabu. Uczestnicy muszą również wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych ani nasienia podczas przyjmowania daratumumabu i przez 3 miesiące po zakończeniu przyjmowania.
15. Niemożność spełnienia wymagań protokołu lub niemożność wyrażenia odpowiedniej świadomej zgody w opinii kierownika badania.
16. Poważna, trwająca, niezłośliwa choroba lub infekcja, które w opinii badacza i/lub sponsora naruszyłyby inne cele protokołu. Uczestnicy z aktywnymi infekcjami oportunistycznymi nie kwalifikują się.
17. Poważny zabieg chirurgiczny, inny niż zabieg diagnostyczny, przeprowadzany 4 tygodnie przed włączeniem do badania. Splenektomia nie będzie uważana za wykluczającą poważną operację.
18. Zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, niewydolność serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowana dławica piersiowa, ciężkie niekontrolowane zaburzenia rytmu komorowego, klinicznie istotna choroba osierdzia lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub aktywnego układu przewodzącego nieprawidłowości.

19. Którekolwiek z poniższych:

    • Znana przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) jest
    • Rozpoznana umiarkowana lub ciężka przewlekła astma lub astma w wywiadzie w ciągu ostatnich 2 lat lub obecnie niekontrolowana astma dowolnej klasyfikacji. (Osoby, które obecnie mają kontrolowaną astmę przerywaną lub kontrolowaną astmę przewlekłą łagodną, ​​mogą uczestniczyć w badaniu).

20. Uczestnicy z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi nie kwalifikują się, chyba że:

    • Leczenie wcześniejszego nowotworu złośliwego zostało zakończone co najmniej 2 lata przed datą rozpoczęcia leczenia chłoniaka, a uczestnik nie ma dowodów na współistniejący nowotwór złośliwy LUB
    • Nowotwór współistniejący jest stabilny klinicznie i nie wymaga leczenia ukierunkowanego na nowotwór.