Studie daratumumab a dávkově upravené EPOCH u plazmablastického lymfomu

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky a imunofenotypově (alespoň přes jádro nebo ideálně incizní nebo excizní biopsii) dokumentovaný plazmablastický lymfom.
• Onemocnění stadia II-IV (kritéria stagingu podle Ann Arbor) nebo onemocnění stadia I se zvýšenou laktátdehydrogenázou (LDH) nebo objemným nádorem (> 7,5 cm).

• Známý stav HIV. Do studie bude povoleno maximálně 7 HIV negativních pacientů. Jakmile bude zaregistrováno 7 HIV negativních pacientů, budoucí registrace umožní pouze HIV pozitivním pacientům. Účastníci mohou být HIV pozitivní s dokumentací o infekci HIV prostřednictvím některého z následujících:

  • Dokumentace diagnózy HIV v lékařském záznamu od licencovaného poskytovatele zdravotní péče;
  • Dokumentace o přijetí vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART) (alespoň tří různých léků) licencovaným poskytovatelem zdravotní péče (dokumentací může být záznam o předpisu HAART v účastníkovi? lékařský záznam, písemný recept na jméno účastníka pro HAART nebo lahvičky na pilulky pro HAART se štítkem zobrazujícím účastníka? název);
  • Detekce HIV-1 ribonukleové kyseliny (RNA) licencovaným testem HIV-1 RNA prokazujícím > 1000 kopií RNA/ml;

  • Jakýkoli licencovaný test HIV screeningové protilátky a/nebo kombinace HIV protilátka/antigen potvrzený druhým licencovaným testem HIV, jako je HIV-1 Western blot potvrzení nebo HIV rychlý multispotový test diferenciace protilátek.

    • POZNÁMKA: A? S licencí? test se týká testu schváleného americkým úřadem pro potraviny a léčiva (FDA), který je vyžadován pro všechny studie Investigational New Drug (IND).
  • Účastníci bez HIV infekce musí mít důkaz o negativním výsledku pomocí jakéhokoli licencovaného testu HIV screeningové protilátky a/nebo kombinovaného testu HIV protilátky/antigenu.
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění (pokud není přítomno pouze onemocnění kostní dřeně), definované jako alespoň jedna léze, kterou lze pomocí počítačové tomografie přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr) jako >= 15 mm (>= 1,5 cm) ( CT) nebo sken pozitronovou emisní tomografií (PET) nebo vyhodnotitelný pomocí kostní dřeně.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50 %).
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000 buněk/mcL, pokud není snížen v důsledku postižení kostní dřeně.
• Krevní destičky >= 75 000 buněk/mcL, pokud není snížen v důsledku postižení kostní dřeně.
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (< 3,0 x ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem). Pokud se však zvýšený bilirubin považuje za sekundární po antiretrovirové léčbě, celkový bilirubin musí být =< 3,5 mg/dl za předpokladu, že přímý bilirubin je normální a aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 3x horní hranice normálu.
• AST (sérová glutamát- oxalooctová transamináza [SGOT])/ALT (sérová glutamát pyruvát transamináza [SGPT]) =< 2,5 x ústavní ULN (=< 5 x ULN je přijatelný, pokud jsou přítomny jaterní metastázy).
• Kreatinin =< 1,5 x institucionální ULN NEBO glomerulární filtrace (GFR) >= 45 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou, jak je vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce.
• Adekvátní srdeční funkce definovaná jako ejekční frakce na echokardiogramu (ECHO) nebo multigovaném akvizičním skenu (MUGA), která je na nebo nad 45 %.
• Počet CD4 >= 100 buněk/ml pro HIV pozitivní účastníky.
• Pokud je účastník HIV pozitivní, nesmí mít v průběhu minulého roku v anamnéze oportunní infekci definující syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Pokud je účastník HIV pozitivní, měl by mít souběžnou léčbu s účinnou vysoce aktivní antiretrovirovou terapií (HAART) nebo souhlasit se zahájením HAART.
• Účinky daratumumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože jiná monoklonální protilátka (mAb), rituximab, prochází placentou a další terapeutická činidla použitá v této studii jsou známá jako teratogenní, ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce, abstinence) před vstupem do studie, trvání účasti ve studii a 90 dní po dokončení terapie. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži s partnerkami léčenými nebo zařazenými do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 90 dnů po dokončení podávání daratumumabu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí cytotoxická chemoterapie nebo radioterapie tohoto lymfomu jiná než paliativní záření pro naléhavé lékařské případy (jako je komprese míchy) nebo následující chemoterapie:

   • Maximálně jeden cyklus kombinované chemoterapie, včetně EPOCH nebo terapie podobné CHOP. Začátek předchozího cyklu chemoterapie musí nastat alespoň 21 dní, ale ne více než 28 dní před začátkem terapie podle tohoto protokolu, a takový cyklus se započítá do maximálně 6 cyklů v rámci této studie (tj. studie s přerušením cyklu bude počítat jako cyklus 1 z hlediska stanovení proveditelnosti podle primárního koncového bodu).

   NEBO

   • Jeden předchozí cyklus omezené terapie zahrnující cyklofosfamid a/nebo glukokortikoidy ke zlepšení výkonnostního stavu nebo zhoršené funkce jater nebo ledvin v důsledku postižení lymfomem. Zahájení této terapie může nastat až 28 dní před začátkem studijní léčby podle tohoto protokolu. Podávání cyklofosfamidu musí být dokončeno alespoň 14 dní před zahájením studijní léčby. Taková léčba se nebude započítávat do maxima 6 cyklů v rámci této studie (tj. účastníci dostanou 6 cyklů ve studii).

2. Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
3. Účastníci nesměli podstoupit předchozí léčbu antracykliny během posledních dvou let, s výjimkou lipozomálního doxorubicinu. Jakákoli předchozí expozice lipozomálnímu doxorubicinu je povolena, pokud je LVEF ≥ 45 %. Je na uvážení zkoušejícího, zda je předchozí expozice doxorubicinu přijatelná.
4. Účastníci, kteří již dříve dostávali daratumumab pro jinou indikaci.
5. Účastníci nesmí užívat kobicistat, indinavir nebo ritonavir nebo látky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4. Pokud před zařazením do studie užívají režim silných inhibitorů CYP3A4, musí být účastníci převedeni na alternativní léky alespoň jeden týden před podáním studijní terapie.
6. Účastníci se stupněm periferní neuropatie ≥ 3 nebo stupněm neuropatické bolesti ≥ 2.
7. Očekávané přežití < 2 měsíce.
8. Účastníci se známými mozkovými metastázami ze solidních nádorů budou z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
9. Pacienti se známým nebo suspektním parenchymálním onemocněním mozku nebo míchy a/nebo suspektním nebo symptomatickým leptomeningeálním onemocněním z lymfomu před zařazením do studie budou vyloučeni. Povoleno bude pouze asymptomatické leptomeningeální onemocnění.
10. Pacienti, kteří jsou séropozitivní na hepatitidu B (definovanou pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]). Všichni účastníci budou muset podstoupit screening na hepatitidu B. Účastníci s vyřešenou infekcí (tj. účastníci, kteří jsou HBsAg negativní, ale pozitivní na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B (anti-HBc) a/nebo protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B (anti- HBs) musí být vyšetřeny pomocí měření hladin HBV DNA pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) v reálném čase. Účastníci, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni. VÝJIMKA: Účastníci se sérologickými nálezy naznačujícími očkování proti HBV (pozitivita anti-HBs jako jediný sérologický marker) A se známou anamnézou předchozího očkování proti HBV nemusí být testováni na HBV DNA pomocí PCR.
11. Pacienti s diagnostikovanou hepatitidou C, kteří jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, bez ohledu na to, zda je hladina RNA hepatitidy C měřitelná nebo ne, nesmí mít žádné známky cirhózy a musí mít jaterní testy.
12. Anamnéza alergických reakcí, přecitlivělosti nebo nesnášenlivosti připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako daratumumab nebo jiným činidlům použitým ve studii nebo známá citlivost na produkty pocházející ze savců.
13. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
14. Těhotenství nebo kojení. Těhotenský test musí být proveden do 7 dnů před podáním léčby u žen ve fertilním věku. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože účinky daratumumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Imunoglobulinové G1 (IgG1) monoklonální protilátky jsou přenášeny přes placentu. Na základě svého mechanismu účinku může daratumumab způsobit fetální myeloidní nebo lymfoidní buněčnou depleci a snížení kostní denzity. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky daratumumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena daratumumabem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii. Účastníci studie a ženy musí během studie a 3 měsíce po ukončení léčby daratumumabem používat účinné metody antikoncepce. Účastníci musí také souhlasit s tím, že nebudou darovat vajíčka ani spermie během užívání daratumumabu a po dobu 3 měsíců po jeho ukončení.
15. Není schopen splnit požadavky protokolu nebo podle názoru hlavního zkoušejícího není schopen poskytnout adekvátní informovaný souhlas.
16. Závažné, probíhající, nezhoubné onemocnění nebo infekce, které by podle názoru zkoušejícího a/nebo zadavatele ohrozily jiné cíle protokolu. Účastníci s aktivní oportunní infekcí nejsou způsobilí.
17. Velký chirurgický zákrok, jiný než diagnostický, ke kterému dochází 4 týdny před vstupem do studie. Splenektomie nebude považována za vylučující velký chirurgický výkon.
18. Infarkt myokardu (MI) během 6 měsíců před vstupem do studie, srdeční selhání třídy II nebo vyšší podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie, klinicky významné perikardiální onemocnění nebo elektrokardiografický průkaz akutního ischemického nebo aktivního převodního systému abnormality.

19. Jedna z následujících možností:

    • Známá chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) s usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1) je
    • Známé středně těžké nebo těžké perzistující astma nebo astma v anamnéze během posledních 2 let nebo v současné době má nekontrolované astma jakékoli klasifikace. (Studie se mohou účastnit subjekty, které v současnosti mají kontrolované intermitentní astma nebo kontrolované mírné perzistující astma.)

20. Účastníci s předchozími malignitami nejsou způsobilí, pokud:

    • Léčba předchozí malignity byla dokončena alespoň 2 roky před datem zahájení léčby lymfomu a účastník nemá žádné známky souběžné malignity NEBO
    • Souběžná malignita je klinicky stabilní a nevyžaduje léčbu cílenou na nádor.