Исследование даратумумаба и EPOCH с поправкой на дозу при плазмобластической лимфоме

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически и иммунофенотипически (по крайней мере, с помощью основной или, в идеале, инцизионной или эксцизионной биопсии) подтвержденную плазмобластную лимфому.
• Стадия II-IV заболевания (критерии стадирования Энн-Арбор) или стадия I заболевания с повышенным уровнем лактатдегидрогеназы (ЛДГ) или объемной опухолью (> 7,5 см).

• Известный ВИЧ-статус. К исследованию будут допущены не более 7 ВИЧ-отрицательных пациентов. После того, как 7 ВИЧ-отрицательных пациентов будут зачислены, в будущем будут приниматься только ВИЧ-положительные пациенты. Участники могут быть ВИЧ-позитивными, с подтверждением ВИЧ-инфекции одним из следующих способов:

  • Документация диагноза ВИЧ в медицинской карте лицензированным поставщиком медицинских услуг;
  • Документация о получении высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) (не менее трех разных препаратов) лицензированным поставщиком медицинских услуг (документация может представлять собой запись о назначении ВААРТ у участника? медицинская карта, письменный рецепт на имя участника ВААРТ или флаконы с таблетками для ВААРТ с этикеткой, на которой указан участник? имя);
  • Обнаружение рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВИЧ-1 с помощью лицензированного анализа РНК ВИЧ-1, демонстрирующего >1000 копий РНК/мл;

  • Любой лицензированный анализ антител для скрининга ВИЧ и/или комбинированный анализ антител к ВИЧ/антиген, подтвержденный вторым лицензированным анализом на ВИЧ, таким как подтверждение вестерн-блоттинга ВИЧ-1 или экспресс-анализ дифференцировки антител к ВИЧ с несколькими пятнами.

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Лицензированный? анализ относится к анализу, одобренному Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), который требуется для всех исследований новых исследуемых лекарств (IND).
  • Участники без ВИЧ-инфекции должны иметь доказательства отрицательного результата любого лицензированного теста на антитела для скрининга ВИЧ и/или комбинированного анализа антитела к ВИЧ/антиген.
• Участники должны иметь поддающееся измерению заболевание (если не присутствует заболевание только костного мозга), определяемое как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр) >= 15 мм (>= 1,5 см) с помощью компьютерной томографии ( КТ) или позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или исследование костного мозга.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (по Карновскому >= 50%).
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000 клеток/мкл, если только оно не снижается из-за поражения костного мозга.
• Тромбоциты >= 75 000 клеток/мкл, если они не снижаются из-за поражения костного мозга.
• Общий билирубин = <1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (<3,0 x ВГН для пациентов с синдромом Жильбера). Однако, если повышенный билирубин считается вторичным по отношению к антиретровирусной терапии, общий билирубин должен быть =< 3,5 мг/дл при условии, что прямой билирубин в норме, а аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) =< в 3 раза выше верхней границы нормы.
• АСТ (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/АЛТ (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения (= < 5 x ULN приемлемо, если присутствуют метастазы в печени).
• Креатинин = <1,5 x ВГН учреждения ИЛИ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 45 мл/мин/1,73 м ^ 2 для пациентов с уровнем креатинина выше институциональной нормы, рассчитанным по формуле Кокрофта-Голта.
• Адекватная сердечная функция, определяемая как фракция выброса на эхокардиограмме (ЭХО) или многоканальном сканировании (MUGA), которая составляет 45% или выше.
• Количество CD4 >= 100 клеток/мл для ВИЧ-позитивных участников.
• Если ВИЧ-положительный, участник не должен иметь в анамнезе синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), определяющего оппортунистическую инфекцию, в течение последнего года.
• Если ВИЧ-положительный, участник должен пройти одновременное лечение эффективной высокоактивной антиретровирусной терапией (ВААРТ) или согласиться на начало ВААРТ.
• Влияние даратумумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что другое моноклональное антитело (мАт), ритуксимаб, проникает через плаценту, а другие терапевтические средства, используемые в этом исследовании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод). противозачаточных средств; воздержание) до включения в исследование, продолжительность участия в исследовании и 90 дней после завершения терапии. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины с партнершами-женщинами, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 90 дней после завершения приема даратумумаба.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

1. Предыдущая цитотоксическая химиотерапия или лучевая терапия этой лимфомы, кроме паллиативного облучения в неотложных состояниях (например, компрессия пуповины) или следующая химиотерапия:

   • Максимум один цикл комбинированной химиотерапии, включая EPOCH или CHOP-подобную терапию. Начало предыдущего цикла химиотерапии должно происходить не менее чем за 21 день, но не более чем за 28 дней до начала терапии в соответствии с этим протоколом, и такой цикл будет засчитываться максимум в 6 циклов в рамках данного исследования (т. считать циклом 1 с точки зрения определения осуществимости в соответствии с первичной конечной точкой).

   ИЛИ ЖЕ

   • Один предшествующий цикл ограниченной терапии, включающей циклофосфамид и/или глюкокортикоиды для улучшения общего состояния или нарушения функции печени или почек из-за поражения лимфомой. Начало этой терапии может происходить за 28 дней до начала исследуемого лечения в соответствии с этим протоколом. Введение циклофосфамида должно быть завершено как минимум за 14 дней до начала исследуемого лечения. Такое лечение не будет засчитываться в максимальное количество циклов 6 в рамках этого исследования (т. е. участники получат 6 циклов исследования).

2. Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
3. Участники не должны были ранее получать лечение антрациклинами в течение последних двух лет, за исключением липосомального доксорубицина. Любое предшествующее воздействие липосомального доксорубицина допускается, если ФВ ЛЖ составляет ≥45%. Приемлемо ли предшествующее воздействие доксорубицина на усмотрение исследователя.
4. Участники, ранее получавшие даратумумаб по другому показанию.
5. Участники не должны принимать кобицистат, индинавир или ритонавир или агенты, являющиеся сильными ингибиторами CYP3A4. При приеме сильного ингибитора CYP3A4 до включения в исследование участники должны быть переведены на альтернативные препараты не менее чем за одну неделю до назначения исследуемой терапии.
6. Участники с периферической невропатией ≥ 3 степени или нейропатической болью ≥ 2 степени.
7. Ожидаемая выживаемость < 2 месяцев.
8. Участники с известными метастазами солидных опухолей в головной мозг будут исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
9. Пациенты с известным или подозреваемым паренхиматозным заболеванием головного или спинного мозга и/или подозреваемым или симптоматическим лептоменингеальным заболеванием от лимфомы до включения в исследование будут исключены. Допускается только бессимптомное лептоменингеальное заболевание.
10. Пациенты, серопозитивные к гепатиту В (определяется положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]). Все участники должны пройти скрининг на гепатит В. Участники с разрешившейся инфекцией (т. е. участники с отрицательным HBsAg, но положительным на антитела к ядерному антигену гепатита В (анти-HBc) и/или антитела к поверхностному антигену гепатита В (анти-HBc) HBs) необходимо подвергать скринингу с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени для измерения уровней ДНК HBV. Участники с положительным результатом ПЦР будут исключены. ИСКЛЮЧЕНИЕ: Участникам с серологическими данными, указывающими на вакцинацию против ВГВ (положительный результат на анти-HBs в качестве единственного серологического маркера) И известным анамнезом предшествующей вакцинации против ВГВ, не требуется тестирование ДНК ВГВ с помощью ПЦР.
11. Пациенты с диагнозом гепатит С, которые имеют положительный результат на антитела к гепатиту С, независимо от того, поддается ли измерению уровень РНК гепатита С или нет, не должны иметь признаков цирроза печени и должны пройти функциональные тесты печени.
12. Аллергические реакции, гиперчувствительность или непереносимость в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу даратумумабу, или другими агентами, использовавшимися в исследовании, или известная чувствительность к продуктам, полученным от млекопитающих.
13. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
14. Беременность или кормление грудью. Тест на беременность должен быть выполнен в течение 7 дней до назначения терапии у женщин детородного возраста. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку влияние даратумумаба на развивающийся плод человека неизвестно. Моноклональные антитела иммуноглобулина G1 (IgG1) переносятся через плаценту. В зависимости от механизма действия даратумумаб может вызывать истощение миелоидных или лимфоидных клеток плода и снижение плотности костной ткани. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению даратумумабом матери, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает лечение даратумумабом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании. Как мужчины, так и женщины-участники должны использовать эффективные методы контроля рождаемости в ходе исследования и в течение 3 месяцев после прекращения приема даратумумаба. Участники также должны согласиться не сдавать яйцеклетки или сперму во время приема даратумумаба и в течение 3 месяцев после его прекращения.
15. Неспособность выполнить требования протокола или неспособность предоставить адекватное информированное согласие, по мнению главного исследователя.
16. Серьезное, продолжающееся, доброкачественное заболевание или инфекция, которые, по мнению исследователя и/или спонсора, могут поставить под угрозу другие цели протокола. Участники с активными оппортунистическими инфекциями не допускаются.
17. Серьезная операция, кроме диагностической операции, проведенная за 4 недели до включения в исследование. Спленэктомия не будет рассматриваться как исключительная серьезная операция.
18. Инфаркт миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до включения в исследование, сердечная недостаточность класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии, клинически значимое заболевание перикарда или электрокардиографические признаки острой ишемии или активной проводящей системы аномалии.

19. Любое из следующего:

    • Известное хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ) с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1)
    • Известная персистирующая астма средней или тяжелой степени, или астма в анамнезе в течение последних 2 лет, или неконтролируемая астма любой классификации в настоящее время. (Субъекты, которые в настоящее время имеют контролируемую интермиттирующую астму или контролируемую легкую персистирующую астму, допускаются к участию в исследовании.)

20. Участники с предшествующими злокачественными новообразованиями не имеют права, если:

    • Лечение предшествующего злокачественного новообразования было завершено как минимум за 2 года до даты начала лечения лимфомы, и у участника нет признаков сопутствующего злокачественного новообразования ИЛИ
    • Сопутствующее злокачественное новообразование клинически стабильно и не требует противоопухолевого лечения.