Eine Studie zu Daratumumab und dosisangepasstem EPOCH bei plasmablastischem Lymphom

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch und immunphänotypisch (über mindestens einen Kern oder idealerweise eine Inzisions- oder Exzisionsbiopsie) dokumentiertes plasmablastisches Lymphom haben.
• Erkrankung im Stadium II–IV (Ann-Arbor-Staging-Kriterien) oder Erkrankung im Stadium I mit erhöhter Laktatdehydrogenase (LDH) oder massivem Tumor (> 7,5 cm).

• Bekannter HIV-Status. An der Studie dürfen höchstens 7 HIV-negative Patienten teilnehmen. Sobald 7 HIV-negative Patienten aufgenommen wurden, werden zukünftige Registrierungen nur noch HIV-positive Patienten zulassen. Die Teilnehmer können HIV-positiv sein und eine HIV-Infektion durch eines der folgenden Dokumente dokumentieren:

  • Dokumentation der HIV-Diagnose in der Krankenakte durch einen zugelassenen Gesundheitsdienstleister;
  • Dokumentation des Erhalts einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) (mindestens drei verschiedene Medikamente) durch einen zugelassenen Gesundheitsdienstleister (Dokumentation kann eine Aufzeichnung einer HAART-Verschreibung im Teilnehmer sein Krankenakte, ein schriftliches Rezept auf den Namen des Teilnehmers für HAART oder Tablettenfläschchen für HAART mit einem Etikett des Teilnehmers Name);
  • HIV-1-Ribonukleinsäure (RNA)-Nachweis durch einen lizenzierten HIV-1-RNA-Assay, der >1000 RNA-Kopien/ml nachweist;

  • Jeder lizenzierte HIV-Screening-Antikörper und/oder HIV-Antikörper/Antigen-Kombinationsassay, der durch einen zweiten lizenzierten HIV-Assay bestätigt wurde, z.

    • HINWEIS: Ein ?lizenziertes? Assay bezieht sich auf einen von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Assay, der für alle Investigational New Drug (IND)-Studien erforderlich ist.
  • Teilnehmer ohne HIV-Infektion müssen einen Nachweis über ein negatives Ergebnis mit einem lizenzierten HIV-Screening-Antikörper-Assay und/oder einem HIV-Antikörper/Antigen-Kombinationsassay haben.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben (es sei denn, es liegt eine reine Markerkrankung vor), definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster Durchmesser) als >= 15 mm (>= 1,5 cm) durch Computertomographie genau gemessen werden kann ( CT) oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Scan oder anhand des Knochenmarks auswertbar.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50 %).
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000 Zellen/μl, sofern nicht aufgrund einer Beteiligung des Knochenmarks verringert.
• Blutplättchen >= 75.000 Zellen/μl, sofern nicht aufgrund einer Beteiligung des Knochenmarks verringert.
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze der Norm (ULN) (< 3,0 x ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom). Wenn jedoch das erhöhte Bilirubin als Folge einer antiretroviralen Therapie angesehen wird, muss das Gesamtbilirubin < 3,5 mg/dL sein, vorausgesetzt, das direkte Bilirubin ist normal und die Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 3 x die obere Grenze des Normalwerts.
• AST (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/ALT (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN der Institution (= < 5 x ULN ist akzeptabel, wenn Lebermetastasen vorhanden sind).
• Kreatinin = < 1,5 x institutioneller ULN ODER glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 45 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel.
• Angemessene Herzfunktion, definiert als Ejektionsfraktion im Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition Scan (MUGA), die bei oder über 45 % liegt.
• CD4-Zahl >= 100 Zellen/ml für HIV-positive Teilnehmer.
• Wenn HIV-positiv, darf der Teilnehmer innerhalb des letzten Jahres keine Vorgeschichte des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS) haben, die eine opportunistische Infektion definiert.
• Wenn der Teilnehmer HIV-positiv ist, sollte er gleichzeitig mit einer wirksamen hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) behandelt werden oder dem Beginn einer HAART zustimmen.
• Die Auswirkungen von Daratumumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil ein anderer monoklonaler Antikörper (mAb), Rituximab, plazentagängig ist und andere in dieser Studie verwendete Therapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethode) zustimmen Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt, die Dauer der Studienteilnahme und 90 Tage nach Abschluss der Therapie. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer mit Partnerinnen, die in diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen sich außerdem bereit erklären, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 90 Tage nach Abschluss der Daratumumab-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige zytotoxische Chemotherapie oder Strahlentherapie für dieses Lymphom außer palliativer Bestrahlung für medizinische Notfälle (wie Nabelschnurkompression) oder die folgende Chemotherapie:

   • Maximal ein Zyklus einer Kombinationschemotherapie, einschließlich einer EPOCH- oder CHOP-ähnlichen Therapie. Der Beginn des vorherigen Chemotherapiezyklus muss mindestens 21 Tage, aber nicht mehr als 28 Tage vor Beginn der Therapie gemäß diesem Protokoll erfolgen, und ein solcher Zyklus wird auf die maximal 6 Zyklen in dieser Studie angerechnet (d zählen als Zyklus 1 in Bezug auf die Machbarkeitsbestimmung gemäß primärem Endpunkt).

   ODER

   • Ein vorheriger Zyklus einer begrenzten Therapie, einschließlich Cyclophosphamid und/oder Glukokortikoiden zur Verbesserung des Leistungsstatus oder eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion aufgrund einer Lymphombeteiligung. Der Beginn dieser Therapie kann bis zu 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung gemäß diesem Protokoll erfolgen. Die Verabreichung von Cyclophosphamid muss mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein. Eine solche Behandlung wird nicht auf das Maximum von 6 Zyklen im Rahmen dieser Studie angerechnet (d. h. die Teilnehmer erhalten 6 Zyklen in der Studie).

2. Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
3. Die Teilnehmer dürfen innerhalb der letzten zwei Jahre keine Anthrazyklin-Behandlung erhalten haben, mit Ausnahme von liposomalem Doxorubicin. Jede vorherige Exposition gegenüber liposomalem Doxorubicin ist zulässig, solange die LVEF ≥45 % beträgt. Es liegt im Ermessen des Prüfarztes, ob eine vorherige Doxorubicin-Exposition akzeptabel ist.
4. Teilnehmer, die zuvor Daratumumab für eine andere Indikation erhalten haben.
5. Die Teilnehmer dürfen nicht Cobicistat, Indinavir oder Ritonavir oder Wirkstoffe einnehmen, die starke CYP3A4-Hemmer sind. Wenn die Teilnehmer vor der Aufnahme in die Studie ein starkes CYP3A4-Inhibitor-Regime erhalten, müssen die Teilnehmer mindestens eine Woche vor der Verabreichung der Studientherapie auf alternative Medikamente umgestellt werden.
6. Teilnehmer mit peripherer Neuropathie Grad ≥ 3 oder neuropathischem Schmerz Grad ≥ 2.
7. Erwartete Überlebenszeit < 2 Monate.
8. Teilnehmer mit bekannten Hirnmetastasen von soliden Tumoren werden von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
9. Patienten mit bekannter oder vermuteter parenchymaler Hirn- oder Rückenmarkserkrankung und/oder vermuteter oder symptomatischer leptomeningealer Erkrankung durch Lymphom, die vor der Aufnahme in die Studie ausgeschlossen wurden. Nur asymptomatische leptomeningeale Erkrankungen sind erlaubt.
10. Patienten, die seropositiv für Hepatitis B sind (definiert durch einen positiven Test auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]). Alle Teilnehmer müssen auf Hepatitis B untersucht werden. Teilnehmer mit abgeklungener Infektion (d. h. Teilnehmer, die HBsAg-negativ, aber positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-B-Kernantigen (Anti-HBc) und/oder Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (Anti- HBs) müssen mittels Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Messung der HBV-DNA-Spiegel gescreent werden. PCR-positive Teilnehmer werden ausgeschlossen. AUSNAHME: Teilnehmer mit serologischen Befunden, die auf eine HBV-Impfung hindeuten (Anti-HBs-Positivität als einziger serologischer Marker) UND einer bekannten Vorgeschichte einer früheren HBV-Impfung, müssen nicht auf HBV-DNA durch PCR getestet werden.
11. Patienten, bei denen Hepatitis C diagnostiziert wurde und die Hepatitis-C-Antikörper positiv sind, unabhängig davon, ob der Hepatitis-C-RNA-Spiegel messbar ist oder nicht, dürfen keine Hinweise auf eine Zirrhose haben und sich Leberfunktionstests unterziehen.
12. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, Überempfindlichkeit oder Intoleranz zurückzuführen auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Daratumumab oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe oder bekannte Empfindlichkeit gegenüber von Säugetieren stammenden Produkten.
13. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
14. Schwangerschaft oder Stillzeit. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung der Therapie ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Auswirkungen von Daratumumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus unbekannt sind. Monoklonale Antikörper gegen Immunglobulin G1 (IgG1) werden über die Plazenta übertragen. Basierend auf seinem Wirkmechanismus kann Daratumumab eine Depletion der myeloischen oder lymphatischen Zellen des Fötus und eine verringerte Knochendichte verursachen. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Daratumumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Daratumumab behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten. Sowohl die männlichen als auch die weiblichen Teilnehmer müssen während des Studienverlaufs und für 3 Monate nach dem Absetzen von Daratumumab wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden. Die Teilnehmer müssen auch zustimmen, während der Einnahme von Daratumumab und für 3 Monate nach Beendigung der Behandlung keine Eizellen oder Spermien zu spenden.
15. Kann die Anforderungen des Protokolls nicht erfüllen oder kann nach Meinung des Hauptprüfarztes keine angemessene Einverständniserklärung abgeben.
16. Schwerwiegende, anhaltende, nicht maligne Erkrankung oder Infektion, die nach Meinung des Prüfarztes und/oder des Sponsors andere Protokollziele beeinträchtigen würde. Teilnehmer mit aktiven opportunistischen Infektionen sind nicht teilnahmeberechtigt.
17. Größere Operation, außer diagnostischer Operation, die 4 Wochen vor Studieneintritt erfolgt. Die Splenektomie wird nicht als ausschließende größere Operation angesehen.
18. Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt, New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder höher Herzinsuffizienz, unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien, klinisch signifikante Perikarderkrankung oder elektrokardiographischer Nachweis einer akuten Ischämie oder eines aktiven Reizleitungssystems Anomalien.

19. Eines der folgenden:

    • Bekannt ist eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit einem forcierten exspiratorischen Volumen in 1 Sekunde (FEV1).
    • Bekanntes mittelschweres oder schweres persistierendes Asthma oder Asthma in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 2 Jahre oder derzeit unkontrolliertes Asthma jeglicher Klassifikation. (Probanden, die derzeit kontrolliertes intermittierendes Asthma oder kontrolliertes leichtes persistierendes Asthma haben, dürfen an der Studie teilnehmen.)

20. Teilnehmer mit früheren malignen Erkrankungen sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn:

    • Die Behandlung der früheren Malignität wurde mindestens 2 Jahre vor dem Startdatum der Lymphombehandlung abgeschlossen und der Teilnehmer hat keine Hinweise auf die gleichzeitige Malignität ODER
    • Die gleichzeitige Malignität ist klinisch stabil und erfordert keine tumorgerichtete Behandlung.