Daratumumab 和剂量调整后的 EPOCH 治疗浆母细胞淋巴瘤的研究

纳入标准：

• 参与者必须有组织学和免疫表型（至少通过核心或理想情况下，切开或切除活检）记录的浆母细胞淋巴瘤。
• II-IV 期疾病（Ann Arbor 分期标准）或 I 期疾病伴乳酸脱氢酶 (LDH) 升高或巨大肿瘤（> 7.5 厘米）。

• 已知的 HIV 状态。 最多允许 7 名 HIV 阴性患者参加该研究。 一旦登记了 7 名 HIV 阴性患者，以后的登记将只允许 HIV 阳性患者。 参与者可能是 HIV 阳性，并通过以下任何一种方式证明 HIV 感染：

  • 有执照的医疗保健提供者在病历中对 HIV 诊断的记录；
  • 获得许可的医疗保健提供者接受高效抗逆转录病毒疗法 (HAART)（至少三种不同药物）的文件（文件可能是参与者的 HAART 处方记录） 医疗记录，以参加者名义的 HAART 书面处方，或带有显示参加者标签的 HAART 药瓶？ 姓名）;
  • 通过经许可的 HIV-1 RNA 测定法检测 HIV-1 核糖核酸 (RNA)，证明 >1000 RNA 拷贝/mL；

  • 任何经许可的 HIV 筛查抗体和/或 HIV 抗体/抗原组合测定法，均由第二个经许可的 HIV 测定法（例如 HIV-1 Western blot 确认法或 HIV 快速多点抗体分化测定法）确认。

    • 注意：一个？许可？ 化验是指美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的化验，这是所有新药研究 (IND) 研究所必需的。
  • 未感染 HIV 的参与者必须有证据表明使用任何经许可的 HIV 筛查抗体测定和/或 HIV 抗体/抗原组合测定呈阴性结果。
• 参与者必须患有可测量的疾病（除非存在仅骨髓疾病），定义为至少一个病变可以通过计算机断层扫描在至少一个维度（最长直径）上准确测量为 >= 15 毫米（>= 1.5 厘米）（ CT）或正电子发射断层扫描（PET）扫描或可通过骨髓评估。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 50%)。
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,000 个细胞/mcL，除非由于骨髓受累而减少。
• 血小板 >= 75,000 个细胞/mcL，除非由于骨髓受累而减少。
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（对于吉尔伯特综合征患者，< 3.0 x ULN）。 但是，如果认为升高的胆红素继发于抗逆转录病毒治疗，则总胆红素必须 =< 3.5 mg/dL，前提是直接胆红素正常且天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) =< 3 x 正常上限。
• AST（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/ALT（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构 ULN（如果存在肝转移，=< 5 x ULN 是可接受的）。
• 肌酐 =< 1.5 x 机构 ULN 或肾小球滤过率 (GFR) >= 45 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者，根据 Cockcroft-Gault 公式计算。
• 足够的心脏功能定义为超声心动图 (ECHO) 或多门采集扫描 (MUGA) 的射血分数等于或高于 45%。
• 对于 HIV 阳性参与者，CD4 计数 >= 100 个细胞/mL。
• 如果 HIV 呈阳性，参与者在过去一年内不得有获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 定义的机会性感染病史。
• 如果 HIV 呈阳性，参与者应同时接受有效的高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 治疗或同意开始 HAART。
• daratumumab 对发育中的人类胎儿的影响是未知的。 出于这个原因，并且由于另一种单克隆抗体 (mAb) 利妥昔单抗可穿过胎盘，并且已知该试验中使用的其他治疗剂具有致畸作用，因此有生育能力的女性和男性必须同意使用充分的避孕措施（激素或屏障方法）节育；禁欲）进入研究前、参与研究的持续时间和完成治疗后 90 天。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 有女性伴侣接受本方案治疗或登记的男性也必须同意在研究前、研究参与期间以及 daratumumab 给药完成后 90 天内使用充分的避孕措施。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

1. 除了针对医疗紧急情况（如脊髓压迫）的姑息性放疗或以下化疗之外，先前对该淋巴瘤进行过细胞毒性化疗或放疗：

   • 最多一个周期的联合化疗，包括EPOCH 或CHOP 样疗法。 前一个化疗周期的开始必须在本协议下治疗开始前至少 21 天但不超过 28 天，并且该周期将计入本研究下的最多 6 个周期（即，周期关闭研究将根据主要终点的可行性确定，算作第 1 周期）。

   要么

   • 先前一个周期的有限治疗包括环磷酰胺和/或糖皮质激素，以改善体能状态或因淋巴瘤受累而受损的肝或肾功能。 该治疗的开始时间最多可在本方案下的研究治疗开始前 28 天。 环磷酰胺给药必须在研究治疗开始前至少 14 天完成。 此类治疗不计入本研究的最多 6 个周期（即参与者将接受 6 个周期的研究）。

2. 正在接受任何其他研究药物的患者。
3. 参与者在过去两年内不得接受过蒽环类药物治疗，脂质体多柔比星除外。 只要 LVEF ≥ 45%，就允许之前接触过脂质体多柔比星。 如果可以接受先前接触多柔比星，则由研究者自行决定。
4. 之前因其他适应症接受过 daratumumab 的参与者。
5. 参与者不得服用考比司他、茚地那韦或利托那韦，或强效 CYP3A4 抑制剂。 如果在参加研究之前使用强效 CYP3A4 抑制剂方案，参与者必须至少在研究治疗前一周转用替代药物。
6. 周围神经病变≥3 级或神经性疼痛≥2 级的参与者。
7. 预期生存期 < 2 个月。
8. 患有已知实体瘤脑转移的参与者将被排除在该临床试验之外，因为他们预后不佳，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。
9. 在参加研究之前患有已知或疑似脑实质或脊髓疾病和/或疑似或有症状的淋巴瘤软脑膜疾病的患者将被排除在外。 仅允许无症状的软脑膜疾病。
10. 乙型肝炎血清反应阳性的患者（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 阳性试验）。 所有参与者都需要接受乙型肝炎筛查。感染已解决的参与者（即 HBsAg 阴性但乙型肝炎核心抗原抗体（抗-HBc）和/或乙型肝炎表面抗原抗体（抗- HBs) 必须使用实时聚合酶链反应 (PCR) 测量 HBV DNA 水平进行筛查。 PCR 阳性的参与者将被排除在外。 例外：如果参与者的血清学检查结果提示接种了 HBV 疫苗（抗 HBs 阳性是唯一的血清学标志物）并且之前已知接种过 HBV 疫苗，则不需要通过 PCR 检测 HBV DNA。
11. 诊断为丙型肝炎的丙型肝炎抗体阳性患者，无论是否可测量丙型肝炎 RNA 水平，都必须没有肝硬化证据并进行肝功能检查。
12. 与 daratumumab 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物引起的过敏反应、超敏反应或不耐受史，或已知对哺乳动物衍生产品的敏感性。
13. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
14. 怀孕或哺乳。 有生育能力的女性必须在治疗前 7 天内进行妊娠试验。 孕妇被排除在本研究之外，因为 daratumumab 对发育中的人类胎儿的影响未知。 免疫球蛋白 G1 (IgG1) 单克隆抗体通过胎盘转移。 根据其作用机制，daratumumab 可能导致胎儿骨髓或淋巴样细胞耗竭和骨密度降低。 由于母亲接受达雷妥尤单抗治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受达雷妥尤单抗治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。 男性和女性参与者都必须在研究过程中和停止 daratumumab 后 3 个月内使用有效的避孕方法。 参与者还必须同意在服用 daratumumab 期间以及停药后 3 个月内不捐献卵子或精子。
15. 无法遵守方案的要求，或无法提供首席研究员认为的充分知情同意。
16. 研究者和/或申办者认为会损害其他方案目标的严重、持续、非恶性疾病或感染。 患有活动性机会性感染的参与者不符合资格。
17. 研究开始前 4 周发生的除诊断性手术以外的大手术。 脾切除术不会被视为排他性大手术。
18. 进入研究前 6 个月内心肌梗塞 (MI)、纽约心脏协会 (NYHA) II 级或更严重的心力衰竭、不受控制的心绞痛、严重不受控制的室性心律失常、有临床意义的心包疾病，或急性缺血或主动传导系统的心电图证据异常。

19. 以下任一项：

    • 已知慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 的第 1 秒用力呼气容积 (FEV1) 是
    • 已知中度或重度持续性哮喘，或过去 2 年内有哮喘病史，或目前患有任何类别的未控制哮喘。 （允许目前控制间歇性哮喘或控制轻度持续性哮喘的受试者参加该研究。）

20. 先前患有恶性肿瘤的参与者不符合资格，除非：

    • 先前恶性肿瘤的治疗在淋巴瘤治疗开始日期前至少 2 年完成，并且参与者没有并发恶性肿瘤的证据或
    • 并发恶性肿瘤临床稳定，不需要针对肿瘤的治疗。