Uno studio su Daratumumab e EPOCH aggiustato per dose nel linfoma plasmablastico

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un linfoma plasmablastico documentato istologicamente e immunofenotipicamente (tramite almeno un nucleo o idealmente, biopsia incisionale o escissionale).
• Malattia di stadio II-IV (criteri di stadiazione di Ann Arbor) o malattia di stadio I con elevata lattato deidrogenasi (LDH) o tumore voluminoso (> 7,5 cm).

• Stato HIV noto. Saranno ammessi allo studio un massimo di 7 pazienti HIV negativi. Una volta arruolati 7 pazienti HIV negativi, l'arruolamento futuro consentirà solo pazienti HIV positivi. I partecipanti possono essere sieropositivi, con documentazione dell'infezione da HIV mediante uno dei seguenti:

  • Documentazione della diagnosi di HIV nella cartella clinica da parte di un operatore sanitario autorizzato;
  • Documentazione del ricevimento della terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) (almeno tre diversi farmaci) da parte di un operatore sanitario autorizzato (la documentazione può essere una registrazione di una prescrizione HAART nel partecipante cartella clinica, una prescrizione scritta a nome del partecipante per HAART o flaconi di pillole per HAART con un'etichetta che mostra il partecipante? nome);
  • Rilevamento dell'acido ribonucleico (RNA) dell'HIV-1 mediante un test autorizzato dell'RNA dell'HIV-1 che dimostri >1000 copie di RNA/mL;

  • Qualsiasi saggio autorizzato per lo screening dell'HIV e/o della combinazione anticorpo/antigene dell'HIV confermato da un secondo test autorizzato per l'HIV come un test Western blot di conferma dell'HIV-1 o un test di differenziazione dell'anticorpo multispot rapido dell'HIV.

    • NOTA: Un?concesso in licenza? saggio si riferisce a un saggio approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, che è richiesto per tutti gli studi IND (Investigational New Drug).
  • I partecipanti senza infezione da HIV devono avere la prova di un risultato negativo utilizzando qualsiasi test anticorpale di screening HIV autorizzato e/o test di combinazione anticorpo/antigene HIV.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile (a meno che non sia presente una malattia del solo midollo), definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo) come >= 15 mm (>= 1,5 cm) mediante tomografia computerizzata ( TC) o tomografia a emissione di positroni (PET) o valutabile dal midollo osseo.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%).
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000 cellule/mcL a meno che non sia diminuita a causa del coinvolgimento del midollo osseo.
• Piastrine >= 75.000 cellule/mcL a meno che non siano diminuite a causa del coinvolgimento del midollo osseo.
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN) (< 3,0 x ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert). Se, tuttavia, si ritiene che l'elevata bilirubina sia secondaria alla terapia antiretrovirale, la bilirubina totale deve essere =< 3,5 mg/dL, a condizione che la bilirubina diretta sia normale e l'aspartato aminotransferasi (AST) e l'alanina aminotransferasi (ALT) =< 3 volte il limite superiore del normale.
• AST (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/ALT (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN istituzionale (= < 5 x ULN è accettabile se sono presenti metastasi epatiche).
• Creatinina =< 1,5 x ULN istituzionale O velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 45 mL/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale, come calcolato dalla formula di Cockcroft-Gault.
• Adeguata funzione cardiaca definita come frazione di eiezione all'ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multigate (MUGA) pari o superiore al 45%.
• Conta dei CD4 >= 100 cell/mL per i partecipanti HIV positivi.
• Se sieropositivo, il partecipante non deve avere una storia di infezione opportunistica che definisce la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) nell'ultimo anno.
• Se HIV positivo, il partecipante deve sottoporsi a un trattamento concomitante con un'efficace terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) o accettare di iniziare HAART.
• Gli effetti di daratumumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché un altro anticorpo monoclonale (mAb), rituximab, attraversa la placenta e altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo ormonale o di barriera controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, la durata della partecipazione allo studio e 90 giorni dopo il completamento della terapia. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini con partner di sesso femminile trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 90 giorni dopo il completamento della somministrazione di daratumumab.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Precedente chemioterapia o radioterapia citotossica per questo linfoma diversa dalle radiazioni palliative per le emergenze mediche (come la compressione del midollo) o la seguente chemioterapia:

   • Un massimo di un ciclo di chemioterapia combinata, inclusa EPOCH o terapia simile a CHOP. L'inizio del precedente ciclo di chemioterapia deve avvenire almeno 21 giorni ma non più di 28 giorni prima dell'inizio della terapia ai sensi del presente protocollo e tale ciclo conterà per il massimo di 6 cicli nell'ambito di questo studio (ovvero, il ciclo interrotto dallo studio verrà contare come ciclo 1 in termini di determinazione della fattibilità in base all'endpoint primario).

   O

   • Un precedente ciclo di terapia limitata comprendente ciclofosfamide e/o glucocorticoidi per migliorare il performance status o funzionalità epatica o renale compromessa a causa del coinvolgimento del linfoma. L'inizio di questa terapia può avvenire fino a 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio ai sensi del presente protocollo. La somministrazione di ciclofosfamide deve essere stata completata almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Tale trattamento non verrà conteggiato per il massimo di 6 cicli nell'ambito di questo studio (ovvero, i partecipanti riceveranno 6 cicli durante lo studio).

2. Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
3. I partecipanti non devono aver avuto un precedente trattamento con antraciclina negli ultimi due anni, ad eccezione della doxorubicina liposomiale. Qualsiasi precedente esposizione alla doxorubicina liposomiale è consentita purché la LVEF sia ≥45%. È a discrezione dello sperimentatore se l'esposizione precedente alla doxorubicina è accettabile.
4. - Partecipanti che hanno precedentemente ricevuto daratumumab per un'altra indicazione.
5. I partecipanti non devono assumere cobicistat, indinavir o ritonavir o agenti che sono forti inibitori del CYP3A4. Se in un forte regime di inibitori del CYP3A4 prima dell'arruolamento nello studio, i partecipanti devono passare a farmaci alternativi almeno una settimana prima della somministrazione della terapia in studio.
6. - Partecipanti con grado di neuropatia periferica ≥ 3 o grado di dolore neuropatico ≥ 2.
7. Sopravvivenza attesa < 2 mesi.
8. I partecipanti con metastasi cerebrali note da tumori solidi saranno esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi sfavorevole e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione di eventi avversi neurologici e di altro tipo.
9. Saranno esclusi i pazienti con malattia parenchimale cerebrale o del midollo spinale nota o sospetta e/o malattia leptomeningea sospetta o sintomatica da linfoma, prima dell'arruolamento nello studio. Sarà consentita solo la malattia leptomeningea asintomatica.
10. Pazienti sieropositivi per l'epatite B (definita da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]). Tutti i partecipanti dovranno essere sottoposti a screening per l'epatite B. I partecipanti con infezione risolta (ovvero, i partecipanti che sono HBsAg negativi ma positivi per gli anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B (anti-HBc) e/o gli anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B (anti- HBs) devono essere sottoposti a screening utilizzando la misurazione della reazione a catena della polimerasi (PCR) in tempo reale dei livelli di HBV DNA. I partecipanti che sono positivi alla PCR saranno esclusi. ECCEZIONE: i partecipanti con risultati sierologici suggestivi di vaccinazione contro l'HBV (positività anti-HBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione contro l'HBV, non devono essere testati per il DNA dell'HBV mediante PCR.
11. I pazienti con diagnosi di epatite C che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C, indipendentemente dal fatto che il livello di RNA dell'epatite C sia misurabile o meno, non devono avere evidenza di cirrosi e devono sottoporsi a test di funzionalità epatica.
12. Storia di reazioni allergiche, ipersensibilità o intolleranza attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a daratumumab o ad altri agenti utilizzati nello studio o sensibilità nota a prodotti derivati ​​da mammiferi.
13. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
14. Gravidanza o allattamento. Un test di gravidanza deve essere eseguito entro 7 giorni prima della somministrazione della terapia nelle donne in età fertile. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli effetti di daratumumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Gli anticorpi monoclonali dell'immunoglobulina G1 (IgG1) vengono trasferiti attraverso la placenta. Sulla base del suo meccanismo d'azione, daratumumab può causare deplezione delle cellule mieloidi o linfoidi fetali e diminuzione della densità ossea. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con daratumumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con daratumumab. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio. Sia i partecipanti di sesso maschile che quelli di sesso femminile devono utilizzare metodi efficaci di controllo delle nascite durante il corso dello studio e per 3 mesi dopo l'interruzione di daratumumab. I partecipanti devono anche accettare di non donare ovuli o sperma durante l'assunzione di daratumumab e per 3 mesi dopo l'interruzione.
15. Incapace di soddisfare i requisiti del protocollo o incapace di fornire un adeguato consenso informato secondo il parere del Principal Investigator.
16. - Malattia o infezione grave, in corso, non maligna, che secondo l'opinione dello sperimentatore e/o dello sponsor comprometterebbe altri obiettivi del protocollo. I partecipanti con infezioni opportunistiche attive non sono ammissibili.
17. Chirurgia maggiore, diversa dalla chirurgia diagnostica, verificatasi 4 settimane prima dell'ingresso nello studio. La splenectomia non sarà considerata un intervento chirurgico maggiore di esclusione.
18. Infarto del miocardio (MI) entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio, insufficienza cardiaca di classe II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA), angina non controllata, aritmie ventricolari gravi non controllate, malattia pericardica clinicamente significativa o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o sistema di conduzione attivo anomalie.

19. Uno dei seguenti:

    • La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) nota con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) è
    • Asma persistente moderato o grave noto, o una storia di asma negli ultimi 2 anni, o ha attualmente asma non controllato di qualsiasi classificazione. (I soggetti che attualmente hanno asma intermittente controllato o asma lieve persistente controllato possono partecipare allo studio.)

20. I partecipanti con precedenti tumori maligni non sono idonei a meno che:

    • Il trattamento per il tumore maligno precedente è stato completato almeno 2 anni prima della data di inizio del trattamento del linfoma e il partecipante non ha evidenza del tumore maligno concomitante OPPURE
    • Il tumore maligno concomitante è clinicamente stabile e non richiede un trattamento mirato al tumore.