Une étude sur le daratumumab et l'EPOCH à dose ajustée dans le lymphome plasmablastique

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un lymphome plasmablastique documenté histologiquement et immunophénotypiquement (via au moins une carotte ou idéalement, une biopsie incisionnelle ou excisionnelle).
• Maladie de stade II-IV (critères de stadification d'Ann Arbor) ou maladie de stade I avec élévation de la lactate déshydrogénase (LDH) ou tumeur volumineuse (> 7,5 cm).

• Statut VIH connu. Au plus 7 patients séronégatifs pour le VIH seront autorisés à participer à l'étude. Une fois que 7 patients séronégatifs auront été inscrits, l'inscription future n'autorisera que les patients séropositifs. Les participants peuvent être séropositifs, avec documentation de l'infection par le VIH au moyen de l'un des éléments suivants :

  • Documentation du diagnostic de VIH dans le dossier médical par un fournisseur de soins de santé agréé ;
  • Documentation de la réception d'un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) (au moins trois médicaments différents) par un fournisseur de soins de santé agréé (la documentation peut être un enregistrement d'une ordonnance de HAART chez le participant? dossier médical, une ordonnance écrite au nom du participant pour le HAART, ou des flacons de pilules pour le HAART avec une étiquette indiquant le nom du participant Nom);
  • Détection de l'acide ribonucléique (ARN) du VIH-1 par un test d'ARN du VIH-1 sous licence démontrant > 1 000 copies d'ARN/mL ;

  • Tout anticorps de dépistage du VIH sous licence et/ou test combiné anticorps/antigène du VIH confirmé par un deuxième test de dépistage du VIH sous licence, tel qu'une confirmation Western blot du VIH-1 ou un test de différenciation rapide des anticorps multipoints du VIH.

    • REMARQUE : Un ? sous licence ? test fait référence à un test approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, qui est requis pour toutes les études de nouveaux médicaments expérimentaux (IND).
  • Les participants non infectés par le VIH doivent avoir la preuve d'un résultat négatif à l'aide de tout test d'anticorps de dépistage du VIH autorisé et/ou d'un test combiné anticorps/antigène du VIH.
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable (sauf si une maladie de la moelle uniquement est présente), définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long) comme >= 15 mm (>= 1,5 cm) par tomodensitométrie ( CT) ou tomographie par émission de positrons (TEP) ou évaluable par moelle osseuse.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%).
• Nombre absolu de neutrophiles > 1 000 cellules/mcL, à moins qu'il n'ait diminué en raison d'une atteinte de la moelle osseuse.
• Plaquettes >= 75 000 cellules/mcL à moins qu'elles ne diminuent en raison d'une atteinte de la moelle osseuse.
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) (< 3,0 x LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert). Si, cependant, la bilirubine élevée est ressentie comme secondaire au traitement antirétroviral, la bilirubine totale doit être =< 3,5 mg/dL, à condition que la bilirubine directe soit normale et que l'aspartate aminotransférase (AST) et l'alanine aminotransférase (ALT) =< 3 x la limite supérieure de la normale.
• AST (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/ALT (transaminase glutamate pyruvate sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle (= < 5 x LSN est acceptable si des métastases hépatiques sont présentes).
• Créatinine =< 1,5 x LSN institutionnelle OU débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 45 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle, tels que calculés par la formule de Cockcroft-Gault.
• Fonction cardiaque adéquate définie comme une fraction d'éjection à l'échocardiogramme (ECHO) ou à l'acquisition multiple (MUGA) égale ou supérieure à 45 %.
• Numération de CD4 >= 100 cellules/mL pour les participants séropositifs.
• S'il est séropositif, le participant ne doit pas avoir d'antécédents d'infection opportuniste définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) au cours de l'année écoulée.
• S'il est séropositif, le participant doit recevoir un traitement concomitant avec un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) efficace ou accepter de commencer le HAART.
• Les effets du daratumumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce qu'un autre anticorps monoclonal (mAb), le rituximab, traverse le placenta et que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (hormonale ou méthode de barrière contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, la durée de la participation à l'étude et 90 jours après la fin du traitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes avec des partenaires féminines traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 90 jours après la fin de l'administration du daratumumab.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

1. Chimiothérapie ou radiothérapie cytotoxique antérieure pour ce lymphome autre que la radiothérapie palliative pour les urgences médicales (comme la compression du cordon) ou la chimiothérapie suivante :

   • Un maximum d'un cycle de chimiothérapie combinée, y compris la thérapie de type EPOCH ou CHOP. Le début du cycle de chimiothérapie précédent doit avoir lieu au moins 21 jours mais pas plus de 28 jours avant le début du traitement dans le cadre de ce protocole, et ce cycle comptera pour le maximum de 6 cycles dans le cadre de cette étude (c'est-à-dire que le cycle hors étude sera compter comme le cycle 1 en termes de détermination de la faisabilité selon le critère d'évaluation principal).

   OU ALORS

   • Un cycle antérieur de traitement limité comprenant du cyclophosphamide et/ou des glucocorticoïdes pour améliorer l'état de performance ou la fonction hépatique ou rénale altérée en raison de l'implication d'un lymphome. Le début de cette thérapie peut survenir jusqu'à 28 jours avant le début du traitement à l'étude dans le cadre de ce protocole. L'administration de cyclophosphamide doit avoir été terminée au moins 14 jours avant le début du traitement à l'étude. Un tel traitement ne comptera pas dans le maximum de 6 cycles dans le cadre de cette étude (c'est-à-dire que les participants recevront 6 cycles d'étude).

2. Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
3. Les participants ne doivent pas avoir eu de traitement antérieur par anthracycline au cours des deux dernières années, à l'exception de la doxorubicine liposomale. Toute exposition antérieure à la doxorubicine liposomale est autorisée tant que la FEVG est ≥ 45 %. C'est à la discrétion de l'investigateur si une exposition antérieure à la doxorubicine est acceptable.
4. Participants ayant déjà reçu du daratumumab pour une autre indication.
5. Les participants ne doivent pas prendre de cobicistat, d'indinavir ou de ritonavir, ni d'agents qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4. S'ils suivent un régime d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 avant l'inscription à l'étude, les participants doivent passer à d'autres médicaments au moins une semaine avant l'administration du traitement à l'étude.
6. Participants atteints de neuropathie périphérique de grade ≥ 3 ou de douleur neuropathique de grade ≥ 2.
7. Espérance de survie < 2 mois.
8. Les participants présentant des métastases cérébrales connues de tumeurs solides seront exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
9. Les patients atteints d'une maladie parenchymateuse cérébrale ou médullaire connue ou suspectée, et/ou d'une maladie leptoméningée suspectée ou symptomatique due à un lymphome, avant l'inscription à l'étude seront exclus. Seules les maladies leptoméningées asymptomatiques seront autorisées.
10. Patients séropositifs pour l'hépatite B (définis par un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]). Tous les participants devront être soumis à un dépistage de l'hépatite B. Les participants dont l'infection est résolue (c'est-à-dire les participants qui sont HBsAg négatifs mais positifs pour les anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B (anti-HBc) et/ou les anticorps contre l'antigène de surface de l'hépatite B (anti- HBs) doivent être dépistés en utilisant la mesure en temps réel de la réaction en chaîne par polymérase (PCR) des niveaux d'ADN du VHB. Les participants positifs à la PCR seront exclus. EXCEPTION : les participants présentant des résultats sérologiques suggérant une vaccination contre le VHB (positivité anti-HBs comme seul marqueur sérologique) ET des antécédents connus de vaccination antérieure contre le VHB, n'ont pas besoin d'être testés pour l'ADN du VHB par PCR.
11. Les patients diagnostiqués avec l'hépatite C qui sont positifs pour les anticorps de l'hépatite C, que le niveau d'ARN de l'hépatite C soit mesurable ou non, ne doivent présenter aucun signe de cirrhose et subir des tests de la fonction hépatique.
12. Antécédents de réactions allergiques, d'hypersensibilité ou d'intolérance attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au daratumumab, ou à d'autres agents utilisés dans l'étude ou sensibilité connue aux produits dérivés de mammifères.
13. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
14. Grossesse ou allaitement. Un test de grossesse doit être effectué dans les 7 jours précédant l'administration du traitement chez les femmes en âge de procréer. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les effets du daratumumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Les anticorps monoclonaux de l'immunoglobuline G1 (IgG1) sont transférés à travers le placenta. En raison de son mécanisme d'action, le daratumumab peut entraîner une déplétion des cellules myéloïdes ou lymphoïdes fœtales et une diminution de la densité osseuse. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le daratumumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le daratumumab. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude. Les participants masculins et féminins doivent utiliser des méthodes efficaces de contraception au cours de l'étude et pendant 3 mois après l'arrêt du daratumumab. Les participants doivent également accepter de ne pas donner d'ovules ou de sperme pendant la prise de daratumumab et pendant 3 mois après l'arrêt.
15. Incapable de se conformer aux exigences du protocole ou incapable de fournir un consentement éclairé adéquat de l'avis du chercheur principal.
16. Maladie ou infection grave, en cours, non maligne, qui, de l'avis de l'investigateur et/ou du promoteur, compromettrait les autres objectifs du protocole. Les participants atteints d'infections opportunistes actives ne sont pas éligibles.
17. Chirurgie majeure, autre que la chirurgie diagnostique, survenant 4 semaines avant l'entrée à l'étude. La splénectomie ne sera pas considérée comme une chirurgie majeure d'exclusion.
18. Infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude, New York Heart Association (NYHA) classe II ou insuffisance cardiaque supérieure, angor non contrôlé, arythmies ventriculaires graves non contrôlées, maladie péricardique cliniquement significative ou preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou système de conduction actif anomalies.

19. L'un des éléments suivants :

    • La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) connue avec un volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) est
    • Asthme persistant modéré ou sévère connu, ou antécédents d'asthme au cours des 2 dernières années, ou souffre actuellement d'asthme non contrôlé de toute classification. (Les sujets qui ont actuellement un asthme intermittent contrôlé ou un asthme persistant léger contrôlé sont autorisés à participer à l'étude.)

20. Les participants ayant des antécédents de tumeurs malignes ne sont pas éligibles à moins que :

    • Le traitement de la malignité antérieure a été terminé au moins 2 ans avant la date de début du traitement du lymphome et le participant n'a aucune preuve de la malignité concomitante OU
    • La malignité concomitante est cliniquement stable et ne nécessite pas de traitement dirigé contre la tumeur.