Et fase I/II-studie af universelle hyldevare NKG2D-ACE2 CAR-NK-celler til behandling af COVID-19

SARS-CoV-2-infektion fører hovedsageligt til interstitiel lungebetændelse. Patienter med lav immunitet har mere alvorlige tilstande. På nuværende tidspunkt er der ingen specifik medicin/terapi tilgængelig for COVID-19. NK-celler er hovedcellerne i det naturlige immunsystem, som er essentielle for medfødt immunitet og adaptiv immunitet, og er uundværlige i forsvaret af virusinfektion. NKG2D er en aktiverende receptor for NK-celler, som kan genkende og dermed fjerne virusinficerede celler. NK-celler modificeret af CAR spiller en rolle i målrettet celleterapi og har vist sig at være meget sikre uden alvorlige bivirkninger såsom cytokinfrigørende syndromer. NK-cellers overlevelsestid vil være meget kort, hvis der ikke er nogen IL-15-vedvarende støtte efter adoptiv overførsel til kroppen. I sammenligning med naturlig IL-15 in vivo har IL-15 superagonist (sIL-15/IL-15Rɑ kimært protein) øget aktiviteten med næsten 20 gange og såvel som forbedrede farmakokinetiske egenskaber med længere persistens og øget målcytotoksicitet. CAR-T-cellemedieret cytokinfrigivelsessyndrom (CRS) og neurotoksicitet har vist sig at blive ophævet gennem GM-CSF-neutralisering. ACE2 er receptoren for SARS-CoV-2 og binder til S-proteinet i viruskappen. Vi har konstrueret og forberedt den universelle hyldevare IL15 superagonist- og GM-CSF-neutraliserende scFv-udskillende NKG2D-ACE2 CAR-NK afledt af navlestrengsblod. Ved at målrette S-proteinet af SARS-CoV-2 og NKG2DL på overfladen af ​​inficerede celler med henholdsvis ACE2 og NKG2D og med den stærke synergistiske effekt af IL15 superagonist og CRS-forebyggelse gennem GM-CSF-neutraliserende scFv, håber vi, at SARS -CoV-2-viruspartikler og deres inficerede celler kan fjernes sikkert og effektivt, hvilket giver en sikker og effektiv celleterapi mod COVID-19. Derudover kan ACE2 CAR-NK-celler kompetitivt hæmme SARS-CoV-2-infektion af type II alveolære epitelceller og andre vigtige organ- eller vævsceller gennem ACE2 for at gøre SARS-CoV-2 abortiv infektion (dvs. ingen produktion af infektiøse stoffer) viruspartikler).

Dette projekt er et åbent, randomiseret, parallelt, multicenter fase I/II klinisk forsøg. NKG2D-ACE2 CAR-NK-celler, der udskiller super IL15-superagonist og GM-CSF-neutraliserende scFv, vil blive givet ved intravenøs infusion (108 celler pr. kg kropsvægt, en gang om ugen) til behandling af 30 patienter med hver almindelig, svær og kritisk type COVID-19, henholdsvis.