Un estudio de fase I/II de células universales NKG2D-ACE2 CAR-NK listas para usar para la terapia de COVID-19

La infección por SARS-CoV-2 conduce principalmente a la neumonía intersticial. Los pacientes con baja inmunidad tienen condiciones más graves. En la actualidad, no existe un fármaco/terapia específica disponible para la COVID-19. Las células NK son las células principales del sistema inmunológico natural, que son esenciales para la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa, y son indispensables en la defensa de la infección por virus. NKG2D es un receptor activador de células NK, que puede reconocer y, por lo tanto, eliminar las células infectadas por virus. Las células NK modificadas por CAR desempeñan un papel en la terapia celular dirigida y se ha demostrado que son muy seguras sin efectos secundarios graves, como los síndromes de liberación de citocinas. El tiempo de supervivencia de las células NK será muy corto si no hay un soporte sostenido por IL-15 después de la transferencia adoptiva al cuerpo. En comparación con la IL-15 natural in vivo, el superagonista de IL-15 (proteína quimérica sIL-15/IL-15Rɑ) ha aumentado la actividad casi 20 veces y también ha mejorado las características farmacocinéticas con una persistencia más prolongada y una citotoxicidad objetivo mejorada. Se ha demostrado que el síndrome de liberación de citocinas (CRS) mediado por células CAR-T y la neurotoxicidad se anulan mediante la neutralización de GM-CSF. ACE2 es el receptor del SARS-CoV-2 y se une a la proteína S de la envoltura del virus. Hemos construido y preparado el NKG2D-ACE2 CAR-NK secretor de scFv que neutraliza el superagonista de IL15 y el GM-CSF universal listo para usar derivado de la sangre del cordón umbilical. Al apuntar a la proteína S de SARS-CoV-2 y NKG2DL en la superficie de las células infectadas con ACE2 y NKG2D, respectivamente, y con el fuerte efecto sinérgico del superagonista de IL15 y la prevención de CRS a través de GM-CSF que neutraliza scFv, esperamos que el SARS -Las partículas del virus CoV-2 y sus células infectadas se pueden eliminar de forma segura y eficaz, proporcionando así una terapia celular segura y eficaz para la COVID-19. Además, las células ACE2 CAR-NK pueden inhibir competitivamente la infección por SARS-CoV-2 de las células epiteliales alveolares tipo II y otras células importantes de órganos o tejidos a través de ACE2 para hacer que la infección por SARS-CoV-2 sea abortiva (es decir, sin producción de virus infecciosos). partículas virales).

Este proyecto es un ensayo clínico de fase I/II multicéntrico, aleatorizado, paralelo y abierto. Las células NKG2D-ACE2 CAR-NK que secretan el súper superagonista IL15 y el scFv que neutraliza el GM-CSF se administrarán mediante infusión intravenosa (108 células por kilogramo de peso corporal, una vez a la semana) para el tratamiento de 30 pacientes con cada enfermedad común y grave. y tipo crítico COVID-19, respectivamente.