Eine Phase-I/II-Studie mit universellen, handelsüblichen NKG2D-ACE2-CAR-NK-Zellen zur Therapie von COVID-19

Eine SARS-CoV-2-Infektion führt hauptsächlich zu einer interstitiellen Pneumonie. Die Patienten mit niedriger Immunität haben ernstere Bedingungen. Derzeit gibt es kein spezifisches Medikament/keine spezifische Therapie für COVID-19. NK-Zellen sind die Hauptzellen des natürlichen Immunsystems, die für die angeborene Immunität und die adaptive Immunität unerlässlich sind und bei der Abwehr von Virusinfektionen unverzichtbar sind. NKG2D ist ein aktivierender Rezeptor von NK-Zellen, der virusinfizierte Zellen erkennen und somit beseitigen kann. Durch CAR modifizierte NK-Zellen spielen eine Rolle in der zielgerichteten Zelltherapie und haben sich als sehr sicher ohne schwerwiegende Nebenwirkungen wie Zytokin-Releasing-Syndrome erwiesen. Die Überlebenszeit von NK-Zellen ist sehr kurz, wenn es nach der adoptiven Übertragung in den Körper keine IL-15-gestützte Unterstützung gibt. Im Vergleich zu natürlichem IL-15 in vivo hat der IL-15-Superagonist (chimäres sIL-15/IL-15Rɑ-Protein) die Aktivität um fast das 20-fache erhöht und verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften mit längerer Persistenz und verbesserter Zielzytotoxizität. Es wurde gezeigt, dass das CAR-T-Zell-vermittelte Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) und die Neurotoxizität durch GM-CSF-Neutralisierung aufgehoben werden. ACE2 ist der Rezeptor von SARS-CoV-2 und bindet an das S-Protein der Virushülle. Wir haben den universellen, handelsüblichen IL15-Superagonisten und GM-CSF entwickelt und hergestellt, der das scFv-sekretierende NKG2D-ACE2 CAR-NK aus Nabelschnurblut neutralisiert. Durch das Targeting des S-Proteins von SARS-CoV-2 und NKG2DL auf der Oberfläche infizierter Zellen mit ACE2 bzw. NKG2D und mit der starken synergistischen Wirkung von IL15-Superagonist und CRS-Prävention durch GM-CSF-neutralisierendes scFv hoffen wir, dass das SARS -CoV-2-Viruspartikel und ihre infizierten Zellen können sicher und effektiv entfernt werden, wodurch eine sichere und wirksame Zelltherapie für COVID-19 bereitgestellt wird. Darüber hinaus können ACE2-CAR-NK-Zellen die SARS-CoV-2-Infektion von Typ-II-Alveolarepithelzellen und anderen wichtigen Organ- oder Gewebezellen durch ACE2 kompetitiv hemmen, um eine SARS-CoV-2-Infektion zum Scheitern zu bringen (d. h. keine Produktion von infektiösen Viruspartikel).

Dieses Projekt ist eine offene, randomisierte, parallele, multizentrische klinische Phase-I/II-Studie. Die NKG2D-ACE2 CAR-NK-Zellen, die den Super-IL15-Superagonisten und das GM-CSF-neutralisierende scFv sezernieren, werden durch intravenöse Infusion (108 Zellen pro Kilogramm Körpergewicht, einmal wöchentlich) zur Behandlung von 30 Patienten mit jeweils häufigem, schwerem Verlauf verabreicht bzw. COVID-19 vom kritischen Typ.