En fas I/II-studie av universella NKG2D-ACE2 CAR-NK-celler för terapi av covid-19

SARS-CoV-2-infektion leder främst till interstitiell lunginflammation. Patienter med låg immunitet har allvarligare tillstånd. För närvarande finns det inget specifikt läkemedel/terapi tillgängligt för COVID-19. NK-celler är huvudcellerna i det naturliga immunsystemet, som är avgörande för medfödd immunitet och adaptiv immunitet, och är oumbärliga i försvaret av virusinfektion. NKG2D är en aktiverande receptor för NK-celler, som kan känna igen och därmed rensa virusinfekterade celler. NK-celler modifierade av CAR spelar en roll i målinriktad cellterapi och har visat sig vara mycket säkra utan allvarliga biverkningar såsom cytokinfrisättande syndrom. Överlevnadstiden för NK-celler kommer att vara mycket kort om det inte finns något IL-15-underhållet stöd efter adoptiv överföring till kroppen. I jämförelse med naturligt IL-15 in vivo har IL-15 superagonist (sIL-15/IL-15Rɑ chimärt protein) ökat aktiviteten med nästan 20 gånger och såväl förbättrat farmakokinetiska egenskaper med längre persistens och förbättrad målcytotoxicitet. CAR-T-cellmedierat cytokinfrisättningssyndrom (CRS) och neurotoxicitet har visats upphävas genom GM-CSF-neutralisering. ACE2 är receptorn för SARS-CoV-2 och binder till S-proteinet i virushöljet. Vi har konstruerat och förberett den universella hyllan IL15 superagonist- och GM-CSF-neutraliserande scFv-utsöndrande NKG2D-ACE2 CAR-NK som härrör från navelsträngsblod. Genom att rikta S-proteinet av SARS-CoV-2 och NKG2DL på ytan av infekterade celler med ACE2 respektive NKG2D, och med den starka synergistiska effekten av IL15-superagonist och CRS-prevention genom GM-CSF-neutraliserande scFv, hoppas vi att SARS -CoV-2-viruspartiklar och deras infekterade celler kan säkert och effektivt avlägsnas, vilket ger en säker och effektiv cellterapi för COVID-19. Dessutom kan ACE2 CAR-NK-celler konkurrerande hämma SARS-CoV-2-infektion av typ II alveolära epitelceller och andra viktiga organ- eller vävnadsceller genom ACE2 för att göra SARS-CoV-2 misslyckad infektion (dvs. ingen produktion av smittsamma viruspartiklar).

Detta projekt är en öppen, randomiserad, parallell, multicenter fas I/II klinisk prövning. NKG2D-ACE2 CAR-NK-celler som utsöndrar super IL15-superagonist och GM-CSF-neutraliserande scFv kommer att ges genom intravenös infusion (108 celler per kilogram kroppsvikt, en gång i veckan) för behandling av 30 patienter med var och en vanlig, svår och kritisk typ COVID-19, respektive.