Um estudo de Fase I/II de células NKG2D-ACE2 CAR-NK universais prontas para uso para terapia de COVID-19

A infecção por SARS-CoV-2 leva principalmente à pneumonia intersticial. Os pacientes com baixa imunidade têm quadros mais graves. Atualmente, não há medicamento/terapia específica disponível para COVID-19. As células NK são as principais células do sistema imunológico natural, essenciais para a imunidade inata e adaptativa, sendo indispensáveis ​​na defesa contra a infecção viral. NKG2D é um receptor ativador de células NK, que pode reconhecer e, assim, eliminar células infectadas por vírus. As células NK modificadas por CAR desempenham um papel na terapia celular direcionada e demonstraram ser muito seguras sem efeitos colaterais graves, como síndromes de liberação de citocinas. O tempo de sobrevivência das células NK será muito curto se não houver suporte sustentado por IL-15 após a transferência adotiva para o corpo. Em comparação com a IL-15 natural in vivo, o superagonista de IL-15 (proteína quimérica sIL-15/IL-15Rɑ) aumentou a atividade em quase 20 vezes e também melhorou as características farmacocinéticas com persistência mais longa e citotoxicidade alvo aprimorada. A síndrome de liberação de citocinas mediada por células CAR-T (CRS) e a neurotoxicidade demonstraram ser revogadas por meio da neutralização de GM-CSF. O ACE2 é o receptor do SARS-CoV-2 e se liga à proteína S do envelope do vírus. Construímos e preparamos o superagonista IL15 universal pronto para uso e neutralizador de GM-CSF NKG2D-ACE2 CAR-NK secretor de scFv derivado do sangue do cordão umbilical. Ao direcionar a proteína S de SARS-CoV-2 e NKG2DL na superfície de células infectadas com ACE2 e NKG2D, respectivamente, e com o forte efeito sinérgico do superagonista IL15 e prevenção de CRS por scFv neutralizador de GM-CSF, esperamos que o SARS -As partículas do vírus CoV-2 e suas células infectadas podem ser removidas com segurança e eficácia, proporcionando assim uma terapia celular segura e eficaz para o COVID-19. Além disso, as células ACE2 CAR-NK podem inibir competitivamente a infecção por SARS-CoV-2 de células epiteliais alveolares tipo II e outras células importantes de órgãos ou tecidos por meio de ACE2, de modo a tornar a infecção abortiva por SARS-CoV-2 (ou seja, sem produção de células infecciosas). partículas virais).

Este projeto é um ensaio clínico fase I/II aberto, randomizado, paralelo e multicêntrico. As células NKG2D-ACE2 CAR-NK que secretam superagonista de IL15 e scFv neutralizador de GM-CSF serão administradas por infusão intravenosa (108 células por quilograma de peso corporal, uma vez por semana) para o tratamento de 30 pacientes com cada doença grave comum e tipo crítico COVID-19, respectivamente.