Исследование фазы I/II универсальных готовых клеток NKG2D-ACE2 CAR-NK для терапии COVID-19

Инфекция SARS-CoV-2 в основном приводит к интерстициальной пневмонии. У пациентов с низким иммунитетом более тяжелые состояния. В настоящее время не существует конкретного лекарства/терапии для лечения COVID-19. NK-клетки являются основными клетками естественной иммунной системы, которые необходимы для врожденного иммунитета и адаптивного иммунитета, а также необходимы для защиты от вирусной инфекции. NKG2D представляет собой активирующий рецептор NK-клеток, который может распознавать и, таким образом, уничтожать инфицированные вирусом клетки. NK-клетки, модифицированные с помощью CAR, играют роль в таргетной клеточной терапии и продемонстрировали высокую безопасность без серьезных побочных эффектов, таких как синдром высвобождения цитокинов. Время выживания NK-клеток будет очень коротким, если после адоптивного переноса в организм не будет поддерживаться IL-15. По сравнению с природным ИЛ-15 in vivo, суперагонист ИЛ-15 (химерный белок sIL-15/IL-15Rɑ) обладает повышением активности почти в 20 раз, а также улучшением фармакокинетических характеристик при более длительном сохранении и усилении целевой цитотоксичности. Было показано, что опосредованный CAR-T-клетками синдром высвобождения цитокинов (CRS) и нейротоксичность устраняются за счет нейтрализации GM-CSF. ACE2 является рецептором SARS-CoV-2 и связывается с белком S оболочки вируса. Мы сконструировали и подготовили универсальный готовый суперагонист IL15 и нейтрализующий GM-CSF секретирующий scFv NKG2D-ACE2 CAR-NK, полученный из пуповинной крови. Путем нацеливания на S-белок SARS-CoV-2 и NKG2DL на поверхности инфицированных клеток с помощью ACE2 и NKG2D соответственно, а также благодаря сильному синергетическому эффекту суперагониста IL-15 и предотвращению CRS посредством GM-CSF, нейтрализующего scFv, мы надеемся, что SARS -Вирусные частицы CoV-2 и их инфицированные клетки могут быть безопасно и эффективно удалены, что обеспечивает безопасную и эффективную клеточную терапию COVID-19. Кроме того, ACE2 CAR-NK-клетки могут конкурентно ингибировать инфекцию SARS-CoV-2 клеток альвеолярного эпителия типа II и других важных клеток органов или тканей через ACE2, чтобы сделать абортивную инфекцию SARS-CoV-2 (т. вирусные частицы).

Этот проект представляет собой открытое, рандомизированное, параллельное, многоцентровое клиническое исследование фазы I/II. Клетки NKG2D-ACE2 CAR-NK, секретирующие суперагонист IL-15, и scFv, нейтрализующий GM-CSF, будут вводиться путем внутривенной инфузии (108 клеток на килограмм массы тела, один раз в неделю) для лечения 30 пациентов с каждым типичным, тяжелым и критического типа COVID-19 соответственно.