Risiko for hepatitis-opblussen hos patienter med tidligere udsættelse for hepatitis B-virus blandt patienter

Kronisk hepatitis B-infektion er fortsat en global sundhedstrussel trods vaccinationsprogram.[1] Næsten 3 milliarder mennesker er inficeret med kronisk hepatitis B-infektion globalt. I Kina var den samlede forekomst af kronisk hepatitis B-infektion omkring 7% i år 2018, hvilket gør, at 84 millioner af befolkningen lever med kronisk hepatitis B-infektion. Hepatitis B-virusinfektion er den førende årsag til levercirrhose og hepatocellulært karcinom, hvilket fører til betydelig morbiditet og dødelighed. Patienter med hepatitis B-infektion kan præsentere en bred vifte af klinisk præsentation, lige fra inaktiv bærer til fulminant hepatitis, skrumpelever eller udvikling af hepatocellulært karcinom. Desuden lider en betydelig del af patienterne af okkult hepatitis B-infektion (OBI), som er defineret som en tilstand af ikke-detekterbart serum HBsAg, men alligevel påviseligt serum og/eller intrahepatisk HBV-DNA. Rapport fra European Association for the Study of the Lever (EASL) i 2008 har afsløret, at omkring en tredjedel af den globale befolkning har serologiske beviser for tidligere eller nuværende HBV-infektion. Forsvinden af ​​HBsAg, også kendt som HBsAg seroclearance, kan forekomme enten spontant eller efter antiviral behandling. Patienter med tidligere eller løst HBV-infektion er dog stadig i risiko for udvikling af hepatocellulært karcinom, levercirrhose og leverrelateret dødelighed. Den rapporterede prævalens af OBI blandt patienter med ikke-alkoholisk fedtleversygdom i Hong Kong var 35 % (indsendt til American Journal of Gastroenterology, under revision). Det er velkendt, at der er risiko for HBV-reaktivering efter kemoterapi eller immunsuppressiv terapi, hvilket kan føre til fulminant leversvigt eller endda død. Kort kur med højdosis kortikosteroid kan øge risikoen for hepatitis-opblussen hos patienter med kronisk hepatitis B-infektion. Selv hos patienter med OBI øgede en høj daglig dosis kortikosteroid (>40 mg prednisolonækvivalenter) risikoen for hepatitis-opblussen. Det er derfor vigtigt at kende hepatitis B-virusstatus før start af kemoterapi, immunsuppressiv behandling eller kortikosteroid.

Biologics er en af ​​grundpillerne for mange autoimmune sygdomme, herunder inflammatorisk tarmsygdom (IBD), reumatoid arthritis (RA) og systemisk lupus erythematosus (SLE), psoriasis osv. Forekomsten af ​​IBD er steget hurtigt i Hong Kong i løbet af de sidste 30 år. Den aldersjusterede forekomst af IBD i Hong Kong er steget fra 0,10 pr. 100.000 individer i 1985 til 3,12 pr. 100.000 individer i 2014. Den rapporterede forekomst af RA i Hong Kong var 0,35 %, mens den rapporterede forekomst af SLE i Hong Kong var 0,1 % med en årlig forekomst på 6,7 pr. 100.000 individer. Det er velkendt, at behandling med biologiske agens som anti-CD20 monoklonalt antistof (rituximab) hos patienter med OBI kan føre til fulminant hepatitis B-opblussen. For nylig er anti-tumor nekrose faktor alfa (TNF α) blevet meget brugt hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom og forskellige reumatologiske sygdomme. Risiko for reaktivering af hepatitis B efter anti-TNF α er blevet rapporteret, men den faktiske risiko forbliver kontroversiel. I en rapport fra Japan, der omfattede 135 reumatoid arthritis-patienter med tidligere HBV-infektioner, havde 17/135 (12,6%) HBV-reaktivering efter at have modtaget immunsuppressiva, og patienter, der blev behandlet med biologiske lægemidler, udviklede hyppigere HBV-reaktivering sammenlignet med dem, der ikke fik biologisk medicin. . I en anden undersøgelse udviklede 9/168 (5 %) anti-HBc-positive patienter HBV-reaktivering efter at have modtaget anti-TNF α, og en patient døde på grund af fulminant leversvigt. Imidlertid afslørede yderligere tre undersøgelser lave rater af HBV-reaktivering (0-2) %) blandt reumatologiske patienter med tidligere HBV-infektioner, der fik anti-TNF α. Den europæiske Crohns og Colitis Organisation (ECCO) foreslog rutinemæssig antiviral profylakse til patienter med tidligere HBV-infektion, der starter med biologiske lægemidler. I stedet bør der udføres regelmæssig monitorering af ALAT/AST, ændring i HBV-serologi og HBV-DNA hver 1. til 3. måned. I 2015 har American Gastroenterology Association (AGA) udviklet retningslinjer for forebyggelse og behandling af reaktivering af hepatitis B-virus under immunsuppressiv terapi. Den klassificerer patienter, der modtager anti-TNF α, som moderat risiko for at udvikle HBV-reaktivering, og antiviral profylakse foretrækkes frem for monitorering alene, men det er en svag anbefaling. Derfor er det nu stadig usikkert, om der skal gives profylaktisk antiviralt middel til patienter med tidligere HBV-eksponering, før man starter anti-TNF α.

Med teknologiens fremskridt er der nu flere biologiske midler og små molekyler til behandling af IBD og forskellige reumatologiske tilstande. Disse omfatter anti-integrin, cytokinhæmmere og små molekyler, f.eks. JAK-hæmmere. Cytokinhæmmer, ustekinumab (anti-IL12/23), er blevet rapporteret at føre til reaktivering af hepatitis hos en psoriasispatient, som har tidligere haft HBV-infektion.[26] Hvorvidt disse midler kan føre til hepatitis-opblussen hos patienter med tidligere HBV-eksponering er stort set ukendt.

Baseret på de overbevisende data antager efterforskerne, at brug af biologiske modifikatorterapier hos patienter med okkult hepatitis B-infektion vil føre til hepatitis-opblussen. Efterforskerne sigter mod at vurdere frekvensen af ​​hepatitis-opblussen, mens de er på biologiske modifikatorterapier i både retrospektiv populationsbaseret database og prospektivt hos patienter, der er på biologisk modifikatorterapi.