Risico op hepatitis-flare bij patiënten met eerdere blootstelling aan hepatitis B-virus bij patiënten

Chronische hepatitis B-infectie blijft ondanks het vaccinatieprogramma een wereldwijde bedreiging voor de gezondheid.[1] Wereldwijd zijn bijna 3 miljard mensen besmet met een chronische hepatitis B-infectie. In China bedroeg de gepoolde prevalentie van chronische hepatitis B-infectie ongeveer 7% in het jaar 2018, waardoor naar schatting 84 miljoen mensen met een chronische hepatitis B-infectie leven. Hepatitis B-virusinfectie is de belangrijkste oorzaak van levercirrose en hepatocellulair carcinoom, wat leidt tot aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Patiënten met een hepatitis B-infectie kunnen zich presenteren met een breed scala aan klinische presentaties, variërend van inactieve drager tot fulminante hepatitis, cirrose of ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom. Bovendien lijdt een aanzienlijk deel van de patiënten aan een occulte hepatitis B-infectie (OBI), die wordt gedefinieerd als een toestand van niet-detecteerbaar serum-HBsAg maar detecteerbaar serum en/of intrahepatisch HBV-DNA. Uit een rapport van de European Association for the Study of the Liver (EASL) uit 2008 blijkt dat ongeveer een derde van de wereldbevolking serologisch bewijs heeft van een vroegere of huidige HBV-infectie. Het verdwijnen van HBsAg, ook bekend als HBsAg-seroklaring, kan spontaan of na antivirale behandeling optreden. Patiënten met een vroegere of verdwenen HBV-infectie lopen echter nog steeds risico op de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom, levercirrose en levergerelateerde mortaliteit. De gerapporteerde prevalentie van OBI onder patiënten met niet-alcoholische leververvetting in Hong Kong was 35% American Journal of Gastroenterology, wordt herzien). Het is algemeen bekend dat er een risico bestaat op HBV-reactivering na chemotherapie of immunosuppressieve therapie, wat kan leiden tot acuut leverfalen of zelfs overlijden. Een korte kuur met een hoge dosis corticosteroïden kan het risico op opflakkering van hepatitis verhogen bij patiënten met een chronische hepatitis B-infectie. Zelfs bij patiënten met OBI verhoogde een hoge dagelijkse dosis corticosteroïden (>40 mg prednisolon-equivalenten) het risico op opflakkering van hepatitis. Het is dus belangrijk om de status van het hepatitis B-virus te kennen voordat met chemotherapie, immunosuppressieve therapie of corticosteroïden wordt begonnen.

Biologics is een van de belangrijkste behandelingen voor veel auto-immuunziekten, waaronder inflammatoire darmaandoeningen (IBD), reumatoïde artritis (RA) en systemische lupus erythematosus (SLE), psoriasis enz. De incidentie van IBD is de afgelopen 30 jaar snel toegenomen in Hong Kong. De voor leeftijd gecorrigeerde incidentie van IBD in Hong Kong is gestegen van 0,10 per 100.000 personen in 1985 tot 3,12 per 100.000 personen in 2014. De gerapporteerde prevalentie van RA in Hong Kong was 0,35%, terwijl de gerapporteerde prevalentie van SLE in Hong Kong 0,1% was met een jaarlijkse incidentie van 6,7 per 100.000 personen. Het is algemeen bekend dat behandeling met een biologisch middel zoals anti-CD20 monoklonaal antilichaam (rituximab) bij patiënten met OBI kan leiden tot een fulminante hepatitis B-flare. Onlangs is antitumornecrosefactor-alfa (TNF α) op grote schaal gebruikt bij patiënten met inflammatoire darmaandoeningen en verschillende reumatologische aandoeningen. Risico op hepatitis B-reactivering na anti-TNF α is gemeld, maar het werkelijke risico blijft controversieel. In een rapport uit Japan met 135 patiënten met reumatoïde artritis met eerdere HBV-infecties, hadden 17/135 (12,6%) HBV-reactivering na het ontvangen van immunosuppressiva en patiënten die werden behandeld met biologische geneesmiddelen ontwikkelden vaker HBV-reactivering dan degenen die geen biologische geneesmiddelen gebruikten . In een andere studie ontwikkelden 9/168 (5%) anti-HBc-positieve patiënten HBV-reactivering na toediening van anti-TNF α en één patiënt stierf als gevolg van fulminant leverfalen. Drie andere studies onthulden echter lage percentages van HBV-reactivatie (0-2 %) onder reumatologiepatiënten met eerdere HBV-infecties die anti-TNF α kregen. De European Crohn's and Colitis Organization (ECCO) suggereerde dat routinematige antivirale profylaxe voor patiënten met een eerdere HBV-infectie het starten van biologische geneesmiddelen niet wordt aanbevolen. In plaats daarvan moeten ALAT/AST, veranderingen in HBV-serologie en HBV-DNA elke 1 tot 3 maanden regelmatig worden gecontroleerd. In 2015 heeft de American Gastroenterology Association (AGA) een richtlijn ontwikkeld over de preventie en behandeling van reactivering van het hepatitis B-virus tijdens immunosuppressieve therapie. Het classificeert patiënten die anti-TNF α krijgen als matig risico op het ontwikkelen van HBV-reactivatie en antivirale profylaxe heeft de voorkeur boven monitoring alleen, maar het is een zwakke aanbeveling. Daarom is het nu nog steeds onzeker of profylactische antivirale middelen moeten worden gegeven aan patiënten met eerdere blootstelling aan HBV voordat met anti-TNF α wordt begonnen.

Met de vooruitgang van de technologie zijn er nu meer biologische agentia en kleine moleculen voor de behandeling van IBD en verschillende reumatologische aandoeningen. Deze omvatten anti-integrine, cytokineremmers en kleine moleculen, b.v. JAK-remmers. Er is gemeld dat cytokineremmer ustekinumab (anti-IL12/23) leidt tot reactivatie van hepatitis bij een psoriasispatiënt die een HBV-infectie heeft doorgemaakt.[26] Of deze middelen kunnen leiden tot opflakkering van hepatitis bij patiënten die in het verleden aan HBV zijn blootgesteld, blijft grotendeels onbekend.

Op basis van de overtuigende gegevens veronderstellen de onderzoekers dat het gebruik van biologische modificerende therapieën bij patiënten met een occulte hepatitis B-infectie zal leiden tot een opflakkering van hepatitis. De onderzoekers streven ernaar de snelheid van hepatitis-opflakkering te beoordelen tijdens biologische modificerende therapieën in zowel retrospectieve populatiegebaseerde databases als prospectief bij patiënten die biologische modificerende therapieën volgen.