Fase II forsøg med kombinationsimmunterapi hos forsøgspersoner med avanceret tyndtarm og tyktarmskræft

-INKLUSIONSKRITERIER:

1. Personer med cytologisk eller histologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk tyndtarm eller kolorektal adenokarcinom
2. Forsøgspersoner skal have modtaget to tidligere linjer med systemisk terapi, medmindre forsøgspersonen ikke er berettiget til at modtage standardbehandling eller afslår standardbehandling
3. Forsøgspersoner skal have målbar sygdom
4. ECOG-ydeevnestatus <= 2

5. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion ved screening, som følger:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) >=1 x 10^9/L
   • Hæmoglobin >= 9 g/dL
   • Blodplader >= 75.000/mikroliter

6. Tilstrækkelig nyre- og leverfunktion ved screening som følger:

   - Serumkreatinin <= 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER

   Målt eller beregnet kreatininclearance >= 40 ml/min for deltager med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl);

   • Bilirubin <= 1,5 x ULN ELLER hos personer med Gilberts syndrom, en total bilirubin <= 3,0 x ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <= 2,5 x ULN, medmindre levermetastaser er til stede, skal værdierne være <= 3 x ULN)
7. Virkningerne af immunterapierne på det udviklende menneskelige foster er ukendte; Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal således acceptere at bruge højeffektiv prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart, så længe undersøgelsesbehandlingen varer og op til to måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
8. Deltagere, der er serologisk positive for HIV, Hep B, Hep C, er kvalificerede, så længe de virale belastninger ikke kan påvises ved kvantitativ PCR. HIV-positive deltagere skal have et CD4-tal >= 200 celler pr. kubikmillimeter ved tilmelding, være i stabil antiretroviral behandling i mindst 4 uger og ikke have rapporteret opportunistiske infektioner eller Castlemans sygdom inden for 12 måneder før tilmelding.
9. Evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Deltagere med tidligere forsøgslægemiddel, kemoterapi, immunterapi eller enhver tidligere strålebehandling (undtagen palliativ knoglestyret terapi) inden for de seneste 28 dage før den første lægemiddeladministration, undtagen hvis investigator har vurderet, at alle resterende behandlingsrelaterede toksiciteter er forsvundet eller er minimale og føler, at deltageren ellers er egnet til tilmelding. Derudover kan nuværende terapier (f.eks. vedligeholdelses-capecitabin) fortsættes, hvor efter investigatorens mening, at stoppe sådanne terapier kan øge risikoen for sygdomsprogression. Deltagerne kan også fortsætte adjuverende hormonbehandling i forbindelse med en endeligt behandlet cancer (f.eks. bryst).
2. Deltagere med mikrosatellit ustabil eller mismatch reparation mangelfuld sygdom.
3. Større operation inden for 28 dage før den første lægemiddeladministration (minimalt invasive procedurer såsom diagnostiske biopsier er tilladt).
4. Kendte livstruende bivirkninger som følge af tidligere checkpoint-hæmmerbehandling (f.eks. colitis, pneumonitis, fulminant hepatitis, som førte til permanent seponering af forudgående checkpoint-behandling). Autoimmun toksicitet, som ikke var livstruende (f.eks. arthritis) eller ikke førte til afbrydelse af forudgående kontrolpunktsbehandling, er tilladt.
5. Kendt aktiv hjerne- eller centralnervesystemmetastaser (mindre end en måned før endelig strålebehandling eller operation), anfald, der kræver antikonvulsiv behandling (<3 måneder) eller klinisk signifikant cerebrovaskulær ulykke (<3 måneder). For at være berettiget skal deltagerne have gentagen CNS-billeddannelse mindst en måned efter endelig behandling, der viser stabil CNS-sygdom. Deltagere med tegn på intratumoral eller peritumoral blødning på baseline billeddannelse er også udelukket, medmindre blødningen er grad <= 1 og har vist sig at være stabil på to på hinanden følgende billedscanninger.
6. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi disse lægemidler ikke er blevet testet på gravide kvinder, og der er potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med disse immunterapier, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles efter denne protokol.

7. Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel med undtagelse af:

   • Diabetes type I, eksem, vitiligo, alopeci, psoriasis, hypo- eller hyperthyroidsygdom eller andre milde autoimmune lidelser, der ikke kræver immunsuppressiv behandling;
   • Personer, der kræver hormonerstatning med kortikosteroider, er berettigede, hvis steroiderne kun administreres med det formål at hormonal erstatning og i doser <= 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag;
   • Administration af steroider til andre tilstande via en vej, der vides at resultere i en minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalation) er acceptabel;
   • Personer i systemisk intravenøs eller oral kortikosteroidbehandling med undtagelse af fysiologiske doser af kortikosteroider (<= ækvivalent med prednison 10 mg/dag) eller andre immunsuppressive midler såsom azathioprin eller cyclosporin A er udelukket på grund af potentiel immunsuppression. For disse forsøgspersoner skal disse udelukkede behandlinger seponeres mindst 1 uge før tilmelding til brug for nyligt kort kursus (<= 14 dage) eller afbrydes mindst 4 uger før tilmelding til langtidsbrug (> 14 dage). Derudover er brugen af ​​kortikosteroider som præmedicinering til kontrastforstærkede undersøgelser tilladt før indskrivning og ved undersøgelse.
8. Forsøgspersoner med en anamnese med alvorlig interkurrent kronisk eller akut sygdom, såsom hjerte- eller lungesygdom, leversygdom, blødningsdiatese eller nylige (inden for 3 måneder) klinisk signifikante blødningshændelser eller anden sygdom, der af investigator anses for høj risiko for lægemiddelbehandling.
9. Forsøgspersoner, der ikke er villige til at acceptere blodprodukter som medicinsk indiceret.
10. Anamnese med anden malignitet inden for 3 år efter indskrivning med undtagelse af følgende: tilstrækkeligt behandlet lokaliseret hudkræft, cervikal carcinom in situ, overfladisk blærekræft eller anden lokaliseret malignitet, som er blevet tilstrækkeligt behandlet, eller malignitet, som ikke kræver aktiv systemisk behandling (f. lavrisiko CLL).
11. Personer med en kendt alvorlig overfølsomhedsreaktion over for et monoklonalt antistof (grad >= 3 NCI-CTCAE v5) vil blive evalueret af allergi-/immunologiteamet før tilmelding.
12. Modtagelse af enhver organtransplantation, der kræver løbende immunsuppression.
13. Modtagelse af forudgående lymfodepletende kemoterapi (f.eks. cyclophosphamid eller fludarabin ved standard lymfodepletterende doser).