Ensaio de Fase II de Imunoterapia Combinada em Indivíduos com Câncer Colorretal e de Intestino Delgado Avançado

-CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

1. Indivíduos com adenocarcinoma colorretal ou do intestino delgado localmente avançado ou metastático confirmado citologicamente ou histologicamente
2. Os indivíduos devem ter recebido duas linhas anteriores de terapia sistêmica, a menos que o indivíduo não seja elegível para receber terapia padrão ou recuse o tratamento padrão
3. Os indivíduos devem ter doença mensurável
4. Estado de desempenho ECOG <= 2

5. Função hematológica adequada na triagem, como segue:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >=1 x 10^9/L
   • Hemoglobina >= 9 g/dL
   • Plaquetas >= 75.000/microlitro

6. Função renal e hepática adequadas na triagem, como segue:

   - Creatinina sérica <= 1,5 x limite superior do normal (ULN) OU

   Depuração de creatinina medida ou calculada >= 40 mL/min para participante com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional (GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl);

   • Bilirrubina <= 1,5 x LSN OU em indivíduos com síndrome de Gilbert, bilirrubina total <= 3,0 x LSN
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) <= 2,5 x LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, então os valores devem ser <= 3 x LSN)
7. Os efeitos das imunoterapias no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; assim, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção altamente eficaz (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante o tratamento do estudo e até dois meses após a última dose do medicamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
8. Os participantes sorologicamente positivos para HIV, Hep B, Hep C são elegíveis, desde que as cargas virais sejam indetectáveis ​​por PCR quantitativo. Os participantes HIV positivos devem ter contagem de CD4 >= 200 células por milímetro cúbico na inscrição, estar em terapia antirretroviral estável por pelo menos 4 semanas e não ter relatado infecções oportunistas ou doença de Castleman nos 12 meses anteriores à inscrição.
9. Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Participantes com drogas experimentais anteriores, quimioterapia, imunoterapia ou qualquer radioterapia anterior (exceto para terapia paliativa direcionada ao osso) nos últimos 28 dias antes da primeira administração do medicamento, exceto se o investigador tiver avaliado que todas as toxicidades residuais relacionadas ao tratamento foram resolvidas ou são mínimas e sentir que o participante é adequado para inscrição. Além disso, as terapias atuais (por exemplo, capecitabina de manutenção) podem ser continuadas quando, na opinião do investigador, interromper essas terapias pode aumentar o risco de progressão da doença. Além disso, os participantes podem continuar a terapia hormonal adjuvante no cenário de um câncer definitivamente tratado (por exemplo, seios).
2. Participantes com microssatélites instáveis ​​ou com deficiência no reparo de incompatibilidade.
3. Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes da administração do primeiro medicamento (procedimentos minimamente invasivos, como biópsias diagnósticas, são permitidos).
4. Efeitos colaterais com risco de vida conhecidos resultantes de terapia anterior com inibidor de checkpoint (por exemplo, colite, pneumonite, hepatite fulminante que levou à descontinuação permanente da terapia de checkpoint anterior). Toxicidade autoimune que não represente risco de vida (por exemplo, artrite) ou que não leve à descontinuação da terapia de checkpoint anterior é permitida.
5. Metástase ativa conhecida no cérebro ou no sistema nervoso central (menos de um mês antes da radioterapia ou cirurgia definitiva), convulsões que requerem tratamento anticonvulsivante (<3 meses) ou acidente vascular cerebral clinicamente significativo (<3 meses). Para serem elegíveis, os participantes devem repetir a imagem do SNC pelo menos um mês após o tratamento definitivo, mostrando doença do SNC estável. Os participantes com evidência de hemorragia intratumoral ou peritumoral na imagem inicial também são excluídos, a menos que a hemorragia seja de grau <= 1 e tenha se mostrado estável em duas varreduras de imagem consecutivas.
6. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque esses medicamentos não foram testados em mulheres grávidas e há potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com essas imunoterapias, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com esse protocolo.

7. Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante, com exceção de:

   • Diabetes tipo I, eczema, vitiligo, alopecia, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana ou outras doenças autoimunes leves que não requerem tratamento imunossupressor;
   • Indivíduos que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para fins de reposição hormonal e em doses <= 10 mg de prednisona ou equivalente por dia;
   • A administração de esteróides para outras condições através de uma via conhecida por resultar em exposição sistêmica mínima (tópica, intranasal, intra-ocular ou inalação) é aceitável;
   • Indivíduos em terapia com corticosteroides intravenosos ou orais sistêmicos, com exceção de doses fisiológicas de corticosteroides (<= equivalente a prednisona 10 mg/dia) ou outros agentes imunossupressores, como azatioprina ou ciclosporina A, são excluídos com base na possível supressão imunológica. Para esses indivíduos, esses tratamentos excluídos devem ser descontinuados pelo menos 1 semana antes da inscrição para uso de curso curto recente (<= 14 dias) ou descontinuados pelo menos 4 semanas antes da inscrição para uso de longo prazo (> 14 dias). Além disso, o uso de corticosteroides como pré-medicação para estudos com contraste é permitido antes da inscrição e no estudo.
8. Indivíduos com histórico de doença crônica ou aguda intercorrente grave, como doença cardíaca ou pulmonar, doença hepática, diátese hemorrágica ou eventos hemorrágicos clinicamente significativos recentes (dentro de 3 meses) ou outra doença considerada pelo investigador como de alto risco para tratamento medicamentoso em investigação.
9. Indivíduos que não desejam aceitar produtos sanguíneos conforme indicação médica.
10. História de segunda malignidade dentro de 3 anos da inscrição, exceto para o seguinte: câncer de pele localizado adequadamente tratado, carcinoma cervical in situ, câncer de bexiga superficial ou outra malignidade localizada que foi tratada adequadamente ou malignidade que não requer tratamento sistêmico ativo (por exemplo, LLC de baixo risco).
11. Indivíduos com uma reação de hipersensibilidade grave conhecida a um anticorpo monoclonal (grau >= 3 NCI-CTCAE v5) serão avaliados pela equipe de alergia/imunologia antes da inscrição.
12. Recebimento de qualquer transplante de órgão que exija imunossupressão contínua.
13. Recebimento de quimioterapia linfodepletora anterior (por exemplo, ciclofosfamida ou fludarabina em doses padrão de linfodepleção).