Prova di fase II dell'immunoterapia combinata in soggetti con tumori avanzati dell'intestino tenue e del colon-retto

-CRITERIO DI INCLUSIONE:

1. Soggetti con adenocarcinoma del colon-retto o dell'intestino tenue localmente avanzato o metastatico confermato citologicamente o istologicamente
2. I soggetti devono aver ricevuto due precedenti linee di terapia sistemica a meno che il soggetto non sia idoneo a ricevere la terapia standard o rifiuti il ​​trattamento standard
3. I soggetti devono avere una malattia misurabile
4. Stato delle prestazioni ECOG <= 2

5. Adeguata funzionalità ematologica allo screening, come segue:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1 x 10^9/L
   • Emoglobina >= 9 g/dL
   • Piastrine >= 75.000/microlitro

6. Adeguata funzionalità renale ed epatica allo screening, come segue:

   - Creatinina sierica <= 1,5 x limite superiore della norma (ULN) OPPURE

   Clearance della creatinina misurata o calcolata >= 40 ml/min per partecipanti con livelli di creatinina > 1,5 volte l'ULN istituzionale (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl);

   • Bilirubina <= 1,5 x ULN O in soggetti con sindrome di Gilbert, una bilirubina totale <= 3,0 x ULN
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) <= 2,5 x ULN, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, quindi i valori devono essere <= 3 x ULN)
7. Gli effetti delle immunoterapie sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti; pertanto, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata del trattamento in studio e fino a due mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
8. I partecipanti sierologicamente positivi per HIV, Hep B, Hep C sono idonei purché le cariche virali non siano rilevabili mediante PCR quantitativa. I partecipanti HIV positivi devono avere una conta dei CD4 >= 200 cellule per millimetro cubo al momento dell'arruolamento, essere in terapia antiretrovirale stabile per almeno 4 settimane e non aver riportato infezioni opportunistiche o morbo di Castleman nei 12 mesi precedenti l'arruolamento.
9. Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. - Partecipanti con precedente farmaco sperimentale, chemioterapia, immunoterapia o qualsiasi radioterapia precedente (ad eccezione della terapia palliativa diretta alle ossa) negli ultimi 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco, tranne se lo sperimentatore ha valutato che tutte le tossicità residue correlate al trattamento si sono risolte o sono minime e ritenere che il partecipante sia altrimenti idoneo per l'iscrizione. Inoltre, le terapie in corso (ad es. capecitabina di mantenimento) possono essere proseguite laddove, a parere dello sperimentatore, l'interruzione di tali terapie può aumentare il rischio di progressione della malattia. Inoltre, i partecipanti possono continuare la terapia ormonale adiuvante nel contesto di un cancro definitivamente trattato (ad es. seno).
2. I partecipanti con microsatellite instabile o mismatch riparano la malattia carente.
3. Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco (sono consentite procedure minimamente invasive come le biopsie diagnostiche).
4. Effetti collaterali noti potenzialmente letali derivanti da una precedente terapia con inibitori del checkpoint (ad esempio, colite, polmonite, epatite fulminante che hanno portato all'interruzione permanente della precedente terapia con checkpoint). È consentita la tossicità autoimmune che non è stata pericolosa per la vita (ad es. Artrite) o che non ha portato all'interruzione della precedente terapia di controllo.
5. Metastasi attive note del cervello o del sistema nervoso centrale (a meno di un mese dalla radioterapia o dalla chirurgia definitiva), convulsioni che richiedono un trattamento anticonvulsivante (<3 mesi) o incidente cerebrovascolare clinicamente significativo (<3 mesi). Per essere idonei, i partecipanti devono ripetere l'imaging del sistema nervoso centrale almeno un mese dopo il trattamento definitivo che mostri una malattia del sistema nervoso centrale stabile. Sono esclusi anche i partecipanti con evidenza di emorragia intratumorale o peritumorale all'imaging di base a meno che l'emorragia non sia di grado <= 1 e si sia dimostrato stabile su due scansioni di imaging consecutive.
6. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché questi farmaci non sono stati testati su donne in gravidanza e vi è la possibilità di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con queste immunoterapie, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata secondo questo protocollo.

7. Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante ad eccezione di:

   • Diabete di tipo I, eczema, vitiligine, alopecia, psoriasi, ipo o ipertiroidismo o altre malattie autoimmuni lievi che non richiedono trattamento immunosoppressivo;
   • I soggetti che richiedono la sostituzione ormonale con corticosteroidi sono idonei se gli steroidi sono somministrati solo ai fini della sostituzione ormonale ea dosi <= 10 mg di prednisone o equivalente al giorno;
   • La somministrazione di steroidi per altre condizioni attraverso una via nota per provocare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, introoculare o inalazione) è accettabile;
   • I soggetti in terapia con corticosteroidi sistemici per via endovenosa o orale ad eccezione delle dosi fisiologiche di corticosteroidi (<= l'equivalente di prednisone 10 mg/die) o altri agenti immunosoppressori come azatioprina o ciclosporina A sono esclusi sulla base della potenziale soppressione immunitaria. Per questi soggetti questi trattamenti esclusi devono essere interrotti almeno 1 settimana prima dell'arruolamento per l'uso recente a breve termine (<= 14 giorni) o interrotti almeno 4 settimane prima dell'arruolamento per l'uso a lungo termine (> 14 giorni). Inoltre, l'uso di corticosteroidi come premedicazione per studi con mezzo di contrasto è consentito prima dell'arruolamento e durante lo studio.
8. - Soggetti con una storia di gravi malattie croniche o acute intercorrenti, come malattie cardiache o polmonari, malattie epatiche, diatesi emorragica o eventi di sanguinamento clinicamente significativi recenti (entro 3 mesi) o altre malattie considerate dallo sperimentatore ad alto rischio per il trattamento farmacologico sperimentale.
9. Soggetti che non sono disposti ad accettare emoderivati ​​come indicato dal punto di vista medico.
10. Storia di secondo tumore maligno entro 3 anni dall'arruolamento ad eccezione dei seguenti: carcinoma cutaneo localizzato adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ, carcinoma della vescica superficiale o altro tumore maligno localizzato che è stato adeguatamente trattato o tumore maligno che non richiede un trattamento sistemico attivo (ad es. LLC a basso rischio).
11. I soggetti con una nota reazione di ipersensibilità grave a un anticorpo monoclonale (grado >= 3 NCI-CTCAE v5) saranno valutati dal team di allergologia/immunologia prima dell'arruolamento.
12. Ricezione di qualsiasi trapianto di organi che richieda un'immunosoppressione in corso.
13. Ricevuta di precedente chemioterapia linfodepletiva (ad es. ciclofosfamide o fludarabina a dosi standard di linfodeplezione).