Essai de phase II sur l'immunothérapie combinée chez des sujets atteints d'un cancer avancé de l'intestin grêle et colorectal

-CRITÈRE D'INTÉGRATION:

1. Sujets atteints d'un adénocarcinome colorectal ou de l'intestin grêle localement avancé ou métastatique confirmé cytologiquement ou histologiquement
2. Les sujets doivent avoir reçu deux lignes antérieures de traitement systémique, sauf si le sujet n'est pas éligible pour recevoir un traitement standard ou refuse le traitement standard
3. Les sujets doivent avoir une maladie mesurable
4. Statut de performance ECOG <= 2

5. Fonction hématologique adéquate lors du dépistage, comme suit :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >=1 x 10^9/L
   • Hémoglobine >= 9 g/dL
   • Plaquettes >= 75 000/microlitre

6. Fonction rénale et hépatique adéquate au moment du dépistage, comme suit :

   - Créatinine sérique <= 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU

   Clairance de la créatinine mesurée ou calculée > 40 mL/min pour les participants ayant des taux de créatinine > 1,5 X LSN en établissement (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la ClCr) ;

   • Bilirubine <= 1,5 x LSN OU chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert, une bilirubine totale <= 3,0 x LSN
   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) <= 2,5 x LSN, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, alors les valeurs doivent être <= 3 x LSN)
7. Les effets des immunothérapies sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; ainsi, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée du traitement à l'étude et jusqu'à deux mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
8. Les participants sérologiquement positifs pour le VIH, l'hépatite B, l'hépatite C sont éligibles tant que les charges virales sont indétectables par PCR quantitative. Les participants séropositifs doivent avoir un nombre de CD4>= 200 cellules par millimètre cube lors de l'inscription, être sous traitement antirétroviral stable pendant au moins 4 semaines et n'avoir signalé aucune infection opportuniste ou maladie de Castleman dans les 12 mois précédant l'inscription.
9. Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

1. - Participants ayant déjà reçu un médicament expérimental, une chimiothérapie, une immunothérapie ou toute radiothérapie antérieure (à l'exception de la thérapie palliative dirigée vers l'os) au cours des 28 derniers jours précédant la première administration de médicament, sauf si l'investigateur a évalué que toutes les toxicités résiduelles liées au traitement ont disparu ou sont minimes et estimez que le participant convient par ailleurs à l'inscription. De plus, les traitements actuels (par exemple, la capécitabine d'entretien) peuvent être poursuivis lorsque, de l'avis de l'investigateur, l'arrêt de ces traitements peut augmenter le risque de progression de la maladie. De plus, les participants peuvent poursuivre l'hormonothérapie adjuvante dans le cadre d'un cancer définitivement traité (par ex. sein).
2. Participants atteints d'une maladie microsatellite instable ou déficiente en réparation des mésappariements.
3. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la première administration du médicament (les procédures mini-invasives telles que les biopsies diagnostiques sont autorisées).
4. Effets secondaires potentiellement mortels connus résultant d'un traitement antérieur par un inhibiteur de point de contrôle (par exemple, colite, pneumonite, hépatite fulminante ayant entraîné l'arrêt définitif d'un traitement par point de contrôle antérieur). La toxicité auto-immune qui ne mettait pas la vie en danger (par exemple, l'arthrite) ou qui n'a pas entraîné l'arrêt d'un traitement de point de contrôle antérieur est autorisée.
5. Métastases actives connues du cerveau ou du système nerveux central (moins d'un mois avant la radiothérapie définitive ou la chirurgie), convulsions nécessitant un traitement anticonvulsivant (<3 mois) ou accident vasculaire cérébral cliniquement significatif (<3 mois). Pour être éligibles, les participants doivent subir une nouvelle imagerie du SNC au moins un mois après le traitement définitif montrant une maladie stable du SNC. Les participants présentant des signes d'hémorragie intratumorale ou péritumorale à l'imagerie de base sont également exclus, sauf si l'hémorragie est de grade <= 1 et s'est avérée stable sur deux examens d'imagerie consécutifs.
6. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car ces médicaments n'ont pas été testés chez les femmes enceintes et il existe un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par ces immunothérapies, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée selon ce protocole.

7. Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant à l'exception de :

   • Diabète de type I, eczéma, vitiligo, alopécie, psoriasis, maladie hypo- ou hyperthyroïdienne ou autres troubles auto-immuns légers ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur ;
   • Les sujets nécessitant un remplacement hormonal par des corticostéroïdes sont éligibles si les stéroïdes sont administrés uniquement à des fins de remplacement hormonal et à des doses <= 10 mg de prednisone ou équivalent par jour ;
   • L'administration de stéroïdes pour d'autres conditions par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale (topique, intranasale, intro-oculaire ou par inhalation) est acceptable ;
   • Les sujets sous corticothérapie systémique intraveineuse ou orale à l'exception des doses physiologiques de corticostéroïdes (<= l'équivalent de la prednisone 10 mg/jour) ou d'autres agents immunosuppresseurs tels que l'azathioprine ou la cyclosporine A sont exclus sur la base d'une immunosuppression potentielle. Pour ces sujets, ces traitements exclus doivent être interrompus au moins 1 semaine avant l'inscription pour une utilisation récente de courte durée (<= 14 jours) ou interrompus au moins 4 semaines avant l'inscription pour une utilisation à long terme (> 14 jours). De plus, l'utilisation de corticostéroïdes comme prémédication pour les études de contraste est autorisée avant l'inscription et pendant l'étude.
8. - Sujets ayant des antécédents de maladie chronique ou aiguë intercurrente grave, telle qu'une maladie cardiaque ou pulmonaire, une maladie hépatique, une diathèse hémorragique ou des événements hémorragiques récents (dans les 3 mois) cliniquement significatifs ou une autre maladie considérée par l'investigateur comme un risque élevé pour le traitement médicamenteux expérimental.
9. Sujets refusant d'accepter des produits sanguins comme médicalement indiqués.
10. Antécédents de deuxième tumeur maligne dans les 3 ans suivant l'inscription, à l'exception des cas suivants : cancer de la peau localisé traité de manière adéquate, carcinome du col de l'utérus in situ, cancer superficiel de la vessie ou autre tumeur maligne localisée qui a été traitée de manière adéquate ou tumeur maligne qui ne nécessite pas de traitement systémique actif (par exemple, LLC à faible risque).
11. Les sujets présentant une réaction d'hypersensibilité grave connue à un anticorps monoclonal (grade> = 3 NCI-CTCAE v5) seront évalués par l'équipe d'allergie / immunologie avant l'inscription.
12. Réception de toute greffe d'organe nécessitant une immunosuppression continue.
13. Avoir reçu une chimiothérapie lymphodéplétive antérieure (par ex. cyclophosphamide ou fludarabine aux doses standard de lymphodéplétion).