Fase II-studie med kombinasjonsimmunterapi hos personer med avansert tynntarm og tykktarmskreft

-INKLUSJONSKRITERIER:

1. Personer med cytologisk eller histologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk tynntarm eller kolorektalt adenokarsinom
2. Pasienter må ha mottatt to tidligere linjer med systemisk terapi med mindre pasienten ikke er kvalifisert til å motta standardbehandling eller avslår standardbehandling
3. Forsøkspersonene må ha målbar sykdom
4. ECOG-ytelsesstatus <= 2

5. Tilstrekkelig hematologisk funksjon ved screening, som følger:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) >=1 x 10^9/L
   • Hemoglobin >= 9 g/dL
   • Blodplater >= 75.000/mikroliter

6. Tilstrekkelig nyre- og leverfunksjon ved screening, som følger:

   - Serumkreatinin <= 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER

   Målt eller beregnet kreatininclearance >= 40 ml/min for deltaker med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell ULN (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl);

   • Bilirubin <= 1,5 x ULN ELLER hos personer med Gilberts syndrom, totalt bilirubin <= 3,0 x ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <= 2,5 x ULN, med mindre levermetastaser er tilstede, må verdiene være <= 3 x ULN)
7. Effekten av immunterapiene på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; Kvinner i fertil alder og menn må derfor godta å bruke svært effektiv prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, så lenge studiebehandlingen varer og opptil to måneder etter siste dose av studiemedikamentet. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
8. Deltakere som er serologisk positive for HIV, Hep B, Hep C er kvalifisert så lenge virusbelastningen ikke kan påvises ved kvantitativ PCR. HIV-positive deltakere må ha CD4-tall >= 200 celler per kubikkmillimeter ved påmelding, være på stabil antiretroviral terapi i minst 4 uker og ikke ha rapportert opportunistiske infeksjoner eller Castlemans sykdom innen 12 måneder før påmelding.
9. Subjektets evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

1. Deltakere med tidligere undersøkelsesmedisin, kjemoterapi, immunterapi eller annen tidligere strålebehandling (bortsett fra palliativ beinrettet terapi) i løpet av de siste 28 dagene før den første medikamentadministreringen, bortsett fra hvis etterforskeren har vurdert at alle gjenværende behandlingsrelaterte toksisiteter har forsvunnet eller er minimale og føler deltakeren ellers er egnet for påmelding. I tillegg kan gjeldende terapier (f.eks. vedlikeholdskapecitabin) fortsettes der etter etterforskerens oppfatning kan stoppe slike terapier øke risikoen for sykdomsprogresjon. Deltakerne kan også fortsette adjuvant hormonbehandling i sammenheng med en endelig behandlet kreft (f. bryst).
2. Deltakere med mikrosatellitt ustabil eller mismatch reparasjon mangelfull sykdom.
3. Større operasjon innen 28 dager før første legemiddeladministrering (minimalt invasive prosedyrer som diagnostiske biopsier er tillatt).
4. Kjente livstruende bivirkninger som følge av tidligere sjekkpunkthemmerbehandling (f.eks. kolitt, pneumonitt, fulminant hepatitt som førte til permanent seponering av tidligere sjekkpunktbehandling). Autoimmun toksisitet som ikke var livstruende (f.eks. leddgikt) eller som ikke førte til seponering av tidligere kontrollpunktbehandling er tillatt.
5. Kjent aktiv hjerne- eller sentralnervesystemmetastaser (mindre enn en måned før endelig strålebehandling eller kirurgi), anfall som krever antikonvulsiv behandling (<3 måneder) eller klinisk signifikant cerebrovaskulær ulykke (<3 måneder). For å være kvalifisert må deltakerne ha gjentatt CNS-avbildning minst en måned etter endelig behandling som viser stabil CNS-sykdom. Deltakere med tegn på intratumoral eller peritumoral blødning ved baseline avbildning er også ekskludert med mindre blødningen er grad <= 1 og har vist seg å være stabil på to påfølgende bildeskanninger.
6. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi disse legemidlene ikke er testet på gravide og det er potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med disse immunterapiene, bør amming avbrytes hvis moren behandles etter denne protokollen.

7. Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du får et immunstimulerende middel med unntak av:

   • Diabetes type I, eksem, vitiligo, alopecia, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom eller andre milde autoimmune lidelser som ikke krever immunsuppressiv behandling;
   • Personer som trenger hormonerstatning med kortikosteroider er kvalifisert dersom steroidene kun administreres for hormonell erstatning og i doser <= 10 mg prednison eller tilsvarende per dag;
   • Administrering av steroider for andre tilstander via en vei som er kjent for å resultere i minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalasjon) er akseptabel;
   • Pasienter på systemisk intravenøs eller oral kortikosteroidbehandling med unntak av fysiologiske doser av kortikosteroider (<= ekvivalent med prednison 10 mg/dag) eller andre immunsuppressive midler som azatioprin eller ciklosporin A er ekskludert på grunnlag av potensiell immunsuppresjon. For disse forsøkspersonene må disse ekskluderte behandlingene avbrytes minst 1 uke før påmelding for nylig bruk av kort kur (<= 14 dager) eller seponeres minst 4 uker før påmelding for langtidsbruk (> 14 dager). I tillegg er bruk av kortikosteroider som premedisinering for kontrastforsterkede studier tillatt før påmelding og ved studie.
8. Personer med en historie med alvorlige kroniske eller akutte sykdommer, som hjerte- eller lungesykdom, leversykdom, blødende diatese eller nylig (innen 3 måneder) klinisk signifikante blødningshendelser eller annen sykdom som etterforskeren anser som høy risiko for medikamentell behandling.
9. Personer som ikke er villige til å akseptere blodprodukter som medisinsk indisert.
10. Anamnese med andre malignitet innen 3 år etter påmelding med unntak av følgende: adekvat behandlet lokalisert hudkreft, cervical carcinoma in situ, overfladisk blærekreft eller annen lokalisert malignitet som har blitt tilstrekkelig behandlet eller malignitet som ikke krever aktiv systemisk behandling (f.eks. lavrisiko CLL).
11. Personer med en kjent alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot et monoklonalt antistoff (grad >= 3 NCI-CTCAE v5) vil bli evaluert av allergi-/immunologiteamet før påmelding.
12. Mottak av enhver organtransplantasjon som krever pågående immunsuppresjon.
13. Mottak av tidligere lymfodepletterende kjemoterapi (f.eks. cyklofosfamid eller fludarabin ved standard lymfodepletterende doser).