Phase-II-Studie zur Kombinations-Immuntherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Dünndarm- und Darmkrebs

-EINSCHLUSSKRITERIEN:

1. Patienten mit zytologisch oder histologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Dünndarm- oder kolorektalem Adenokarzinom
2. Die Probanden müssen zwei vorherige systemische Therapielinien erhalten haben, es sei denn, der Proband ist nicht für eine Standardtherapie geeignet oder lehnt die Standardbehandlung ab
3. Die Probanden müssen eine messbare Krankheit haben
4. ECOG-Leistungsstatus <= 2

5. Angemessene hämatologische Funktion beim Screening, wie folgt:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >=1 x 10^9/L
   • Hämoglobin >= 9 g/dl
   • Blutplättchen >= 75.000/Mikroliter

6. Angemessene Nieren- und Leberfunktion beim Screening wie folgt:

   - Serumkreatinin <= 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN) ODER

   Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 40 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutioneller ULN (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden);

   • Bilirubin <= 1,5 x ULN ODER bei Patienten mit Gilbert-Syndrom ein Gesamtbilirubin <= 3,0 x ULN
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) <= 2,5 x ULN, sofern keine Lebermetastasen vorliegen, dann müssen Werte <= 3 x ULN sein)
7. Die Auswirkungen der Immuntherapien auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt; Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienbehandlung und bis zu zwei Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments einer hochwirksamen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
8. Teilnehmer, die serologisch positiv für HIV, Hep B, Hep C sind, sind teilnahmeberechtigt, solange die Viruslast durch quantitative PCR nicht nachweisbar ist. HIV-positive Teilnehmer müssen bei der Einschreibung eine CD4-Zellzahl >= 200 Zellen pro Kubikmillimeter haben, mindestens 4 Wochen lang eine stabile antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung keine gemeldeten opportunistischen Infektionen oder die Castleman-Krankheit haben.
9. Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Teilnehmer mit vorherigem Prüfpräparat, Chemotherapie, Immuntherapie oder vorheriger Strahlentherapie (außer palliativer knochengerichteter Therapie) innerhalb der letzten 28 Tage vor der ersten Arzneimittelverabreichung, es sei denn, der Prüfarzt hat festgestellt, dass alle verbleibenden behandlungsbedingten Toxizitäten abgeklungen sind oder minimal sind und der Meinung sind, dass der Teilnehmer ansonsten für die Einschreibung geeignet ist. Darüber hinaus können aktuelle Therapien (z. B. Erhaltungstherapie mit Capecitabin) fortgesetzt werden, wenn nach Ansicht des Prüfarztes das Absetzen solcher Therapien das Risiko einer Krankheitsprogression erhöhen kann. Außerdem können die Teilnehmer die adjuvante Hormontherapie im Rahmen einer definitiv behandelten Krebserkrankung (z. Brust).
2. Teilnehmer mit Mikrosatelliten-instabiler oder Mismatch-Reparatur-defizienter Krankheit.
3. Größere Operationen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Medikamentenverabreichung (minimalinvasive Verfahren wie diagnostische Biopsien sind zulässig).
4. Bekannte lebensbedrohliche Nebenwirkungen infolge einer vorherigen Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren (z. B. Colitis, Pneumonitis, fulminante Hepatitis, die zum dauerhaften Absetzen einer vorherigen Checkpoint-Therapie geführt haben). Autoimmuntoxizität, die nicht lebensbedrohlich war (z. B. Arthritis) oder nicht zum Abbruch einer vorherigen Checkpoint-Therapie führte, ist zulässig.
5. Bekannte aktive Metastasen im Gehirn oder Zentralnervensystem (weniger als ein Monat nach der endgültigen Strahlentherapie oder Operation), Krampfanfälle, die eine antikonvulsive Behandlung erfordern (< 3 Monate) oder klinisch signifikante zerebrovaskuläre Ereignisse (< 3 Monate). Um teilnahmeberechtigt zu sein, müssen sich die Teilnehmer mindestens einen Monat nach der endgültigen Behandlung, die eine stabile ZNS-Erkrankung zeigt, einer erneuten ZNS-Bildgebung unterziehen. Teilnehmer mit Anzeichen einer intratumoralen oder peritumoralen Blutung bei der Ausgangsbildgebung sind ebenfalls ausgeschlossen, es sei denn, die Blutung ist Grad <= 1 und hat sich bei zwei aufeinanderfolgenden Bildgebungsscans als stabil erwiesen.
6. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da diese Medikamente nicht an schwangeren Frauen getestet wurden und ein Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen besteht. Da nach der Behandlung der Mutter mit diesen Immuntherapien ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter nach diesem Protokoll behandelt wird.

7. Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird, mit Ausnahme von:

   • Diabetes Typ I, Ekzeme, Vitiligo, Alopezie, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose oder andere leichte Autoimmunerkrankungen, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern;
   • Patienten, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind geeignet, wenn die Steroide nur zum Zwecke des Hormonersatz und in Dosen von <= 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag verabreicht werden;
   • Die Verabreichung von Steroiden für andere Erkrankungen über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder Inhalation), ist akzeptabel;
   • Patienten, die eine systemische intravenöse oder orale Kortikosteroidtherapie erhalten, mit Ausnahme von physiologischen Dosen von Kortikosteroiden (<= das Äquivalent von Prednison 10 mg/Tag) oder anderen Immunsuppressiva wie Azathioprin oder Cyclosporin A, sind aufgrund einer möglichen Immunsuppression ausgeschlossen. Bei diesen Probanden müssen diese ausgeschlossenen Behandlungen mindestens 1 Woche vor der Registrierung für die kürzliche Kurzzeitanwendung (<= 14 Tage) oder mindestens 4 Wochen vor der Registrierung für die Langzeitanwendung (> 14 Tage) abgebrochen werden. Darüber hinaus ist die Verwendung von Kortikosteroiden als Prämedikation für kontrastverstärkte Studien vor der Einschreibung und während der Studie erlaubt.
8. Probanden mit einer Vorgeschichte schwerer interkurrenter chronischer oder akuter Erkrankungen, wie z. B. Herz- oder Lungenerkrankungen, Lebererkrankungen, blutende Diathese oder kürzlich aufgetretene (innerhalb von 3 Monaten) klinisch signifikante Blutungsereignisse oder andere Erkrankungen, die vom Ermittler als hohes Risiko für die Behandlung mit Prüfpräparaten angesehen werden.
9. Probanden, die nicht bereit sind, Blutprodukte wie medizinisch indiziert zu akzeptieren.
10. Anamnese eines zweiten Malignoms innerhalb von 3 Jahren nach der Einschreibung, mit Ausnahme der folgenden: angemessen behandelter lokalisierter Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ, oberflächlicher Blasenkrebs oder andere lokalisierte Malignität, die angemessen behandelt wurde, oder Malignität, die keine aktive systemische Behandlung erfordert (z. B. Niedrigrisiko-CLL).
11. Patienten mit einer bekannten schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper (Grad >= 3 NCI-CTCAE v5) werden vor der Aufnahme vom Allergie-/Immunologieteam untersucht.
12. Erhalt einer Organtransplantation, die eine anhaltende Immunsuppression erfordert.
13. Erhalt einer vorangegangenen Lymphödem-Chemotherapie (z. Cyclophosphamid oder Fludarabin in lymphodepletierenden Standarddosen).