Испытание фазы II комбинированной иммунотерапии у субъектов с прогрессирующим раком тонкой кишки и колоректальным раком

-КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

1. Субъекты с цитологически или гистологически подтвержденной местно-распространенной или метастатической тонкой кишкой или колоректальной аденокарциномой
2. Субъекты должны пройти две предшествующие линии системной терапии, за исключением случаев, когда субъект не имеет права на получение стандартной терапии или отказывается от стандартного лечения.
3. Субъекты должны иметь измеримое заболевание
4. Состояние производительности ECOG <= 2

5. Адекватная гематологическая функция при скрининге:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >=1 x 10^9/л
   • Гемоглобин >= 9 г/дл
   • Тромбоциты >= 75 000/мкл

6. Адекватная функция почек и печени при скрининге:

   - Креатинин сыворотки <= 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ

   Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина >= 40 мл/мин для участников с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения (СКФ также можно использовать вместо креатинина или CrCl);

   • Билирубин <= 1,5 x ВГН ИЛИ у пациентов с синдромом Жильбера общий билирубин <= 3,0 x ВГН
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) <= 2,5 x ВГН, если нет метастазов в печень, тогда значения должны быть <= 3 x ВГН)
7. Влияние иммунотерапии на развивающийся человеческий плод неизвестно; таким образом, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода лечения и до двух месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
8. Участники с серологически положительными результатами на ВИЧ, гепатит B, гепатит C имеют право на участие, если вирусная нагрузка не определяется с помощью количественной ПЦР. ВИЧ-позитивные участники должны иметь количество CD4 >= 200 клеток на кубический миллиметр при включении в исследование, получать стабильную антиретровирусную терапию в течение не менее 4 недель и не иметь сообщений об оппортунистических инфекциях или болезни Кастлемана в течение 12 месяцев до включения в исследование.
9. Способность субъекта понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

1. Участники, принимавшие ранее исследуемый препарат, химиотерапию, иммунотерапию или любую предыдущую лучевую терапию (за исключением паллиативной терапии, направленной на кость) в течение последних 28 дней до первого введения препарата, за исключением случаев, когда исследователь установил, что все остаточные токсические эффекты, связанные с лечением, исчезли или минимальны. и считают, что участник в остальном подходит для регистрации. Кроме того, может быть продолжена текущая терапия (например, поддерживающая терапия капецитабином), если, по мнению исследователя, прекращение такой терапии может увеличить риск прогрессирования заболевания. Кроме того, участники могут продолжать адъювантную гормональную терапию в условиях окончательно вылеченного рака (например, грудь).
2. Участники с микросателлитной нестабильностью или несоответствующей репарацией.
3. Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до первого введения препарата (разрешены минимально инвазивные процедуры, такие как диагностическая биопсия).
4. Известные опасные для жизни побочные эффекты, возникающие в результате предшествующей терапии ингибиторами контрольных точек (например, колит, пневмонит, фульминантный гепатит, которые привели к необратимому прекращению предшествующей терапии контрольных точек). Допускается аутоиммунная токсичность, которая не угрожала жизни (например, артрит) или не привела к прекращению предшествующей терапии контрольных точек.
5. Известные активные метастазы в головной мозг или центральную нервную систему (менее месяца до радикальной лучевой терапии или хирургического вмешательства), судороги, требующие противосудорожного лечения (<3 месяцев) или клинически значимое нарушение мозгового кровообращения (<3 месяцев). Чтобы иметь право на участие, участники должны пройти повторную визуализацию ЦНС по крайней мере через месяц после окончательного лечения, показывающего стабильное заболевание ЦНС. Участники с признаками внутриопухолевого или перитуморального кровоизлияния на исходной визуализации также исключаются, за исключением случаев, когда кровоизлияние имеет степень <= 1 и было показано, что оно стабильно на двух последовательных сканированиях изображений.
6. Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что эти препараты не тестировались на беременных женщинах и существует вероятность тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери этими иммунотерапевтическими средствами, следует прекратить грудное вскармливание, если мать лечится по этому протоколу.

7. Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства, за исключением:

   • Сахарный диабет I типа, экзема, витилиго, алопеция, псориаз, гипо- или гипертиреоз или другие легкие аутоиммунные заболевания, не требующие иммуносупрессивного лечения;
   • Субъекты, нуждающиеся в заместительной гормональной терапии кортикостероидами, имеют право на участие, если стероиды вводятся только с целью заместительной гормональной терапии и в дозах <= 10 мг преднизолона или его эквивалента в день;
   • Допустимо введение стероидов при других состояниях путем, который, как известно, приводит к минимальному системному воздействию (местное, интраназальное, внутриглазное или ингаляционное);
   • Субъекты, получающие системную внутривенную или пероральную терапию кортикостероидами, за исключением физиологических доз кортикостероидов (<= эквивалент преднизолона 10 мг/день) или других иммунодепрессантов, таких как азатиоприн или циклоспорин А, исключаются на основании потенциальной иммуносупрессии. Для этих субъектов эти исключенные виды лечения должны быть прекращены по крайней мере за 1 неделю до регистрации для недавнего короткого курса (<= 14 дней) или прекращены по крайней мере за 4 недели до регистрации для длительного использования (> 14 дней). Кроме того, использование кортикостероидов в качестве премедикации для исследований с контрастным усилением разрешено до зачисления и во время исследования.
8. Субъекты с серьезными интеркуррентными хроническими или острыми заболеваниями в анамнезе, такими как сердечные или легочные заболевания, заболевания печени, геморрагический диатез или недавние (в течение 3 месяцев) клинически значимые кровотечения или другие заболевания, рассматриваемые исследователем как имеющие высокий риск для исследуемого лекарственного лечения.
9. Субъекты, не желающие принимать продукты крови по медицинским показаниям.
10. Повторное злокачественное новообразование в анамнезе в течение 3 лет после включения в исследование, за исключением следующего: адекватно леченный локализованный рак кожи, карцинома шейки матки in situ, поверхностный рак мочевого пузыря или другое локализованное злокачественное новообразование, которое подвергалось адекватному лечению, или злокачественное новообразование, не требующее активного системного лечения (например, низкий риск ХЛЛ).
11. Субъекты с известной тяжелой реакцией гиперчувствительности на моноклональные антитела (уровень >= 3 NCI-CTCAE v5) будут оцениваться группой аллергологов/иммунологов перед включением в исследование.
12. Получение любой трансплантации органов, требующей постоянной иммуносупрессии.
13. Получение предшествующей лимфодеплетирующей химиотерапии (например, циклофосфамид или флударабин в стандартных дозах, вызывающих лимфодренаж).