Fas II-försök med kombinationsimmunterapi hos patienter med avancerad tunntarmscancer och kolorektal cancer

-INKLUSIONSKRITERIER:

1. Försökspersoner med cytologiskt eller histologiskt bekräftat lokalt avancerat eller metastaserande tunntarm eller kolorektalt adenokarcinom
2. Försökspersoner måste ha fått två tidigare rader av systemisk terapi såvida inte patienten inte är berättigad att få standardterapi eller avböjer standardbehandling
3. Försökspersoner måste ha en mätbar sjukdom
4. ECOG-prestandastatus <= 2

5. Adekvat hematologisk funktion vid screening, enligt följande:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) >=1 x 10^9/L
   • Hemoglobin >= 9 g/dL
   • Blodplättar >= 75 000/mikroliter

6. Adekvat njur- och leverfunktion vid screening, enligt följande:

   - Serumkreatinin <= 1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER

   Uppmätt eller beräknat kreatininclearance >= 40 ml/min för deltagare med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl);

   • Bilirubin <= 1,5 x ULN ELLER hos patienter med Gilberts syndrom, totalt bilirubin <= 3,0 x ULN
   • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) <= 2,5 x ULN, om inte levermetastaser är närvarande, måste värdena vara <= 3 x ULN)
7. Effekterna av immunterapierna på det växande mänskliga fostret är okända; Kvinnor i fertil ålder och män måste därför gå med på att använda högeffektiva preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under studiebehandlingens varaktighet och upp till två månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
8. Deltagare som är serologiskt positiva för HIV, Hep B, Hep C är berättigade så länge som virusmängderna inte kan detekteras med kvantitativ PCR. HIV-positiva deltagare måste ha ett CD4-antal >= 200 celler per kubikmillimeter vid inskrivningen, vara på stabil antiretroviral terapi i minst 4 veckor och inte ha några rapporterade opportunistiska infektioner eller Castlemans sjukdom inom 12 månader före inskrivningen.
9. Subjektets förmåga att förstå och viljan att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

EXKLUSIONS KRITERIER:

1. Deltagare med tidigare prövningsläkemedel, kemoterapi, immunterapi eller någon tidigare strålbehandling (förutom palliativ beninriktad terapi) inom de senaste 28 dagarna före den första läkemedelsadministreringen utom om utredaren har bedömt att alla kvarvarande behandlingsrelaterade toxiciteter har försvunnit eller är minimala och känner att deltagaren i övrigt är lämplig för inskrivning. Dessutom kan nuvarande terapier (t.ex. underhållskapecitabin) fortsätta där utredaren anser att avbrytande av sådana terapier kan öka risken för sjukdomsprogression. Deltagarna kan också fortsätta med adjuvant hormonbehandling i samband med en definitivt behandlad cancer (t. bröst).
2. Deltagare med mikrosatellit instabil eller missmatch reparationsbristsjukdom.
3. Större operation inom 28 dagar före den första läkemedelsadministreringen (minimalt invasiva procedurer som diagnostiska biopsier är tillåtna).
4. Kända livshotande biverkningar till följd av tidigare behandling med checkpoint-hämmare (t.ex. kolit, pneumonit, fulminant hepatit som ledde till permanent avbrott av tidigare checkpoint-behandling). Autoimmun toxicitet som inte var livshotande (t.ex. artrit) eller som inte ledde till avbrytande av tidigare kontrollpunktsbehandling är tillåten.
5. Känd aktiv hjärn- eller centrala nervsystemets metastaser (mindre än en månad efter definitiv strålbehandling eller operation), anfall som kräver antikonvulsiv behandling (<3 månader) eller kliniskt signifikant cerebrovaskulär olycka (<3 månader). För att vara berättigade måste deltagarna ha upprepad CNS-avbildning minst en månad efter slutgiltig behandling som visar stabil CNS-sjukdom. Deltagare med tecken på intratumoral eller peritumoral blödning vid baslinjeavbildning exkluderas också om inte blödningen är grad <= 1 och har visat sig vara stabil vid två på varandra följande avbildningsskanningar.
6. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom dessa läkemedel inte har testats på gravida kvinnor och det finns risk för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med dessa immunterapier, bör amning avbrytas om mamman behandlas enligt detta protokoll.

7. Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när man får ett immunstimulerande medel med undantag av:

   • Diabetes typ I, eksem, vitiligo, alopeci, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasjukdom eller andra milda autoimmuna sjukdomar som inte kräver immunsuppressiv behandling;
   • Patienter som kräver hormonersättning med kortikosteroider är berättigade om steroiderna endast administreras i syfte att ersätta hormoner och i doser <= 10 mg prednison eller motsvarande per dag;
   • Administrering av steroider för andra tillstånd via en väg som är känd för att resultera i en minimal systemisk exponering (topisk, intranasal, introokulär eller inhalation) är acceptabel;
   • Patienter på systemisk intravenös eller oral kortikosteroidbehandling med undantag för fysiologiska doser av kortikosteroider (<= motsvarande prednison 10 mg/dag) eller andra immunsuppressiva medel som azatioprin eller ciklosporin A är uteslutna på grund av potentiell immunsuppression. För dessa försökspersoner måste dessa uteslutna behandlingar avbrytas minst 1 vecka före inskrivningen för nyligen använda kortkurer (<= 14 dagar) eller avbrytas minst 4 veckor före inskrivningen för långtidsanvändning (> 14 dagar). Dessutom är användning av kortikosteroider som premedicinering för kontrastförstärkta studier tillåten före inskrivningen och vid studien.
8. Patienter med en historia av allvarliga kroniska eller akuta sjukdomar, såsom hjärt- eller lungsjukdom, leversjukdom, blödningsdiates eller nyligen (inom 3 månader) kliniskt signifikanta blödningshändelser eller annan sjukdom som utredaren anser vara hög risk för läkemedelsbehandling.
9. Försökspersoner som inte är villiga att ta emot blodprodukter enligt medicinsk indikation.
10. Historik av andra malignitet inom 3 år efter inskrivningen med undantag för följande: adekvat behandlad lokaliserad hudcancer, cervixcarcinom in situ, ytlig blåscancer eller annan lokaliserad malignitet som har behandlats adekvat eller malignitet som inte kräver aktiv systemisk behandling (t.ex. lågrisk CLL).
11. Försökspersoner med en känd allvarlig överkänslighetsreaktion mot en monoklonal antikropp (grad >= 3 NCI-CTCAE v5) kommer att utvärderas av allergi-/immunologiteamet före inskrivning.
12. Mottagande av eventuell organtransplantation som kräver pågående immunsuppression.
13. Mottagande av tidigare lymfodpletande kemoterapi (t.ex. cyklofosfamid eller fludarabin vid standarddoser för lymfodplettering).