Fase II-onderzoek naar combinatie-immunotherapie bij proefpersonen met vergevorderde dunnedarm- en dikkedarmkanker

-OPNAMECRITERIA:

1. Proefpersonen met cytologisch of histologisch bevestigd lokaal gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de dunne darm of colorectaal
2. Proefpersonen moeten twee eerdere lijnen van systemische therapie hebben gekregen, tenzij de proefpersoon niet in aanmerking komt voor standaardtherapie of standaardbehandeling afwijst
3. Proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben
4. ECOG-prestatiestatus <= 2

5. Adequate hematologische functie bij screening, als volgt:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >=1 x 10^9/L
   • Hemoglobine >= 9 g/dL
   • Bloedplaatjes >= 75.000/microliter

6. Adequate nier- en leverfunctie bij screening, als volgt:

   - Serumcreatinine <= 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF

   Gemeten of berekende creatinineklaring >= 40 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl);

   • Bilirubine <= 1,5 x ULN OF bij proefpersonen met het syndroom van Gilbert, een totaal bilirubine <= 3,0 x ULN
   • Alanine aminotransferase (ALAT) en aspartaat aminotransferase (AST) <= 2,5 x ULN, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, dan moeten waarden <= 3 x ULN zijn)
7. De effecten van de immunotherapieën op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; daarom moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie, voor de duur van de studiebehandeling en tot twee maanden na de laatste dosis van de studiemedicatie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
8. Deelnemers die serologisch positief zijn voor HIV, Hep B, Hep C komen in aanmerking zolang de virale last niet detecteerbaar is met kwantitatieve PCR. Hiv-positieve deelnemers moeten bij inschrijving een CD4-telling van >= 200 cellen per kubieke millimeter hebben, gedurende ten minste 4 weken een stabiele antiretrovirale therapie ondergaan en binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving geen opportunistische infecties of de ziekte van Castleman hebben gemeld.
9. Het vermogen van de proefpersoon om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

1. Deelnemers met eerder onderzoeksgeneesmiddel, chemotherapie, immunotherapie of enige eerdere radiotherapie (behalve palliatieve botgerichte therapie) in de afgelopen 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het geneesmiddel, behalve als de onderzoeker heeft vastgesteld dat alle resterende behandelingsgerelateerde toxiciteiten zijn verdwenen of minimaal zijn en van mening zijn dat de deelnemer anderszins geschikt is voor inschrijving. Bovendien kunnen huidige therapieën (bijv. Onderhoudscapecitabine) worden voortgezet wanneer naar de mening van de onderzoeker het stoppen van dergelijke therapieën het risico op ziekteprogressie kan verhogen. Ook kunnen deelnemers adjuvante hormonale therapie voortzetten in de setting van een definitief behandelde kanker (bijv. borst).
2. Deelnemers met microsatelliet instabiel of mismatch herstellen deficiënte ziekte.
3. Grote operaties binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het geneesmiddel (minimaal invasieve procedures zoals diagnostische biopsieën zijn toegestaan).
4. Bekende levensbedreigende bijwerkingen als gevolg van eerdere behandeling met checkpoint-remmers (bijv. colitis, pneumonitis, fulminante hepatitis die leidde tot definitieve stopzetting van eerdere behandeling met checkpoint). Auto-immuuntoxiciteit die niet levensbedreigend was (bijv. artritis) of niet leidde tot stopzetting van eerdere checkpoint-therapie is toegestaan.
5. Bekende actieve metastasen van de hersenen of het centrale zenuwstelsel (minder dan een maand na definitieve radiotherapie of operatie), toevallen die behandeling met anticonvulsiva vereisen (<3 maanden) of klinisch significant cerebrovasculair accident (<3 maanden). Om in aanmerking te komen, moeten deelnemers ten minste een maand na de definitieve behandeling herhaalde CZS-beeldvorming ondergaan die een stabiele CZS-aandoening aantoont. Deelnemers met bewijs van intratumorale of peritumorale bloeding op baseline-beeldvorming worden ook uitgesloten, tenzij de bloeding graad <= 1 is en stabiel is gebleken op twee opeenvolgende beeldvormende scans.
6. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat deze geneesmiddelen niet zijn getest bij zwangere vrouwen en er kans is op teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met deze immunotherapieën, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder volgens dit protocol wordt behandeld.

7. Actieve auto-immuunziekte die kan verergeren bij toediening van een immunostimulerend middel, met uitzondering van:

   • Diabetes type I, eczeem, vitiligo, alopecia, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie of andere milde auto-immuunziekten waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is;
   • Personen die hormoonvervanging met corticosteroïden nodig hebben, komen in aanmerking als de steroïden alleen worden toegediend met het oog op hormonale vervanging en in doses <= 10 mg prednison of equivalent per dag;
   • Toediening van steroïden voor andere aandoeningen via een route waarvan bekend is dat deze resulteert in een minimale systemische blootstelling (topisch, intranasaal, intro-oculair of inhalatie) is acceptabel;
   • Proefpersonen die systemische intraveneuze of orale corticosteroïdtherapie ondergaan, met uitzondering van fysiologische doses corticosteroïden (<= het equivalent van prednison 10 mg/dag) of andere immunosuppressiva zoals azathioprine of ciclosporine A, worden uitgesloten op basis van mogelijke immuunsuppressie. Voor deze proefpersonen moeten deze uitgesloten behandelingen ten minste 1 week voorafgaand aan de inschrijving worden stopgezet voor recent kortdurend gebruik (<= 14 dagen) of ten minste 4 weken voorafgaand aan de inschrijving worden stopgezet voor langdurig gebruik (> 14 dagen). Bovendien is het gebruik van corticosteroïden als premedicatie voor contrastverhogende onderzoeken toegestaan ​​voorafgaand aan de inschrijving en tijdens het onderzoek.
8. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstige bijkomende chronische of acute ziekte, zoals hart- of longziekte, leverziekte, bloedingsdiathese of recente (binnen 3 maanden) klinisch significante bloedingen of andere ziekte die door de onderzoeker als een hoog risico voor experimentele medicamenteuze behandeling wordt beschouwd.
9. Proefpersonen die geen bloedproducten willen accepteren zoals medisch geïndiceerd.
10. Voorgeschiedenis van een tweede maligniteit binnen 3 jaar na inschrijving, met uitzondering van: adequaat behandelde gelokaliseerde huidkanker, cervicaal carcinoom in situ, oppervlakkige blaaskanker of andere gelokaliseerde maligniteit die adequaat is behandeld of maligniteit waarvoor geen actieve systemische behandeling nodig is (bijv. CLL met laag risico).
11. Proefpersonen met een bekende ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam (graad >= 3 NCI-CTCAE v5) zullen voorafgaand aan inschrijving worden beoordeeld door het allergie-/immunologieteam.
12. Ontvangst van elke orgaantransplantatie die voortdurende immunosuppressie vereist.
13. Ontvangst van eerdere chemotherapie voor lymfodepletie (bijv. cyclofosfamide of fludarabine bij standaard doseringen voor lymfodepletie).