Ensayo de fase II de inmunoterapia combinada en sujetos con cáncer avanzado de intestino delgado y colorrectal

-CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

1. Sujetos con adenocarcinoma colorrectal o de intestino delgado localmente avanzado o metastásico confirmado citológica o histológicamente
2. Los sujetos deben haber recibido dos líneas previas de terapia sistémica a menos que el sujeto no sea elegible para recibir la terapia estándar o rechace el tratamiento estándar
3. Los sujetos deben tener una enfermedad medible.
4. Estado funcional ECOG <= 2

5. Función hematológica adecuada en la selección, de la siguiente manera:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >=1 x 10^9/L
   • Hemoglobina >= 9 g/dL
   • Plaquetas >= 75.000/microlitro

6. Función renal y hepática adecuada en la selección, de la siguiente manera:

   - Creatinina sérica <= 1,5 x límite superior normal (LSN) O

   Depuración de creatinina medida o calculada >= 40 ml/min para participantes con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl);

   • Bilirrubina <= 1,5 x ULN O en sujetos con síndrome de Gilbert, una bilirrubina total <= 3,0 x ULN
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <= 2,5 x ULN, a menos que haya metástasis hepáticas, entonces los valores deben ser <= 3 x ULN)
7. Se desconocen los efectos de las inmunoterapias sobre el feto humano en desarrollo; por lo tanto, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración del tratamiento del estudio y hasta dos meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
8. Los participantes serológicamente positivos para VIH, Hep B, Hep C son elegibles siempre que las cargas virales sean indetectables mediante PCR cuantitativa. Los participantes VIH positivos deben tener un recuento de CD4 >= 200 células por milímetro cúbico en el momento de la inscripción, estar en terapia antirretroviral estable durante al menos 4 semanas y no haber informado infecciones oportunistas o enfermedad de Castleman en los 12 meses anteriores a la inscripción.
9. Capacidad del sujeto para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Participantes con fármaco en investigación previo, quimioterapia, inmunoterapia o cualquier radioterapia previa (excepto la terapia paliativa dirigida al hueso) en los últimos 28 días antes de la primera administración del fármaco, excepto si el investigador ha evaluado que todas las toxicidades residuales relacionadas con el tratamiento se han resuelto o son mínimas y sentir que el participante es apto para la inscripción. Además, las terapias actuales (p. ej., capecitabina de mantenimiento) pueden continuar cuando, en opinión del investigador, la interrupción de dichas terapias puede aumentar el riesgo de progresión de la enfermedad. Además, los participantes pueden continuar con la terapia hormonal adyuvante en el contexto de un cáncer tratado definitivamente (p. mama).
2. Participantes con enfermedad deficiente en la reparación de errores o inestabilidad de microsatélites.
3. Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco (se permiten procedimientos mínimamente invasivos como biopsias diagnósticas).
4. Efectos secundarios conocidos que amenazan la vida como resultado de la terapia previa con inhibidores de puntos de control (por ejemplo, colitis, neumonitis, hepatitis fulminante que condujo a la interrupción permanente de la terapia de puntos de control anterior). Se permite la toxicidad autoinmune que no puso en peligro la vida (p. ej., artritis) o que no condujo a la interrupción de la terapia de punto de control anterior.
5. Metástasis cerebral o del sistema nervioso central activa conocida (menos de un mes después de la radioterapia o cirugía definitiva), convulsiones que requieren tratamiento anticonvulsivo (<3 meses) o accidente cerebrovascular clínicamente significativo (<3 meses). Para ser elegibles, los participantes deben repetir las imágenes del SNC al menos un mes después del tratamiento definitivo que muestren enfermedad estable del SNC. Los participantes con evidencia de hemorragia intratumoral o peritumoral en las imágenes de referencia también están excluidos, a menos que la hemorragia sea de grado <= 1 y se haya demostrado que es estable en dos exploraciones de imágenes consecutivas.
6. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque estos medicamentos no se han probado en mujeres embarazadas y existe la posibilidad de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con estas inmunoterapias, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con este protocolo.

7. Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador con excepción de:

   • Diabetes tipo I, eczema, vitíligo, alopecia, psoriasis, enfermedad hipo o hipertiroidea u otros trastornos autoinmunes leves que no requieran tratamiento inmunosupresor;
   • Los sujetos que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y en dosis <= 10 mg de prednisona o equivalente por día;
   • Es aceptable la administración de esteroides para otras afecciones a través de una vía conocida por dar como resultado una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intro-ocular o inhalación);
   • Los sujetos que reciben corticosteroides intravenosos u orales sistémicos, con la excepción de dosis fisiológicas de corticosteroides (<= el equivalente de prednisona 10 mg/día) u otros agentes inmunosupresores como azatioprina o ciclosporina A, se excluyen sobre la base de una posible inmunosupresión. Para estos sujetos, estos tratamientos excluidos deben suspenderse al menos 1 semana antes de la inscripción para uso reciente de ciclo corto (<= 14 días) o al menos 4 semanas antes de la inscripción para uso a largo plazo (> 14 días). Además, se permite el uso de corticosteroides como premedicación para estudios con contraste antes de la inscripción y durante el estudio.
8. Sujetos con antecedentes de enfermedades crónicas o agudas intercurrentes graves, como enfermedad cardíaca o pulmonar, enfermedad hepática, diátesis hemorrágica o eventos hemorrágicos clínicamente significativos recientes (dentro de los 3 meses) u otra enfermedad considerada por el investigador como de alto riesgo para el tratamiento farmacológico en investigación.
9. Sujetos que no estén dispuestos a aceptar hemoderivados según indicación médica.
10. Historial de una segunda neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores a la inscripción, excepto por lo siguiente: cáncer de piel localizado tratado adecuadamente, carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga superficial u otra neoplasia maligna localizada que se haya tratado adecuadamente o neoplasia maligna que no requiere tratamiento sistémico activo (p. ej., LLC de bajo riesgo).
11. Los sujetos con una reacción de hipersensibilidad grave conocida a un anticuerpo monoclonal (grado >= 3 NCI-CTCAE v5) serán evaluados por el equipo de alergia/inmunología antes de la inscripción.
12. Recepción de cualquier trasplante de órgano que requiera inmunosupresión continua.
13. Recibir quimioterapia previa que reduce los linfocitos (p. ciclofosfamida o fludarabina en dosis estándar de depleción de linfocitos).